一种合成拉氧头孢侧链的方法技术

本发明专利技术涉及一种合成拉氧头孢侧链的方法，包括如下的步骤：步骤1、对羟基苯乙酸与对甲氧基苄醇溶于惰性溶剂中，在反应器中使用固定化脂肪酶生物催化酯化，经除水后得到拉氧头孢侧链中间体Ⅰ；步骤2、将拉氧头孢侧链中间体Ⅰ与对甲氧基苄醇溶于惰性溶剂中，在反应器中采用固定化漆酶生物催化醚化，经除水后得到拉氧头孢侧链中间体Ⅱ；步骤3、拉氧头孢侧链中间体Ⅱ经过羰基化后得到拉氧头孢侧链4‑(4‑甲氧基苄基氧基)苯丙二酸‑4‑甲氧基苄基单酯。该合成方法避免了产生大量废酸水、碱性废渣的环保问题，同时降低了能耗和生产成本，增加产品的收率以及纯度。

【技术实现步骤摘要】
一种合成拉氧头孢侧链的方法
本专利技术涉及医药化工中间体的合成领域，具体涉及一种合成拉氧头孢侧链的方法。
技术介绍
拉氧头孢是一种新型半合成β-内酰胺类广谱抗生素，对β-内酰胺酶稳定性极高，对耐青霉酶的菌株和耐头孢菌素的革兰阴性菌都具有抗菌作用。近年来的需求量在逐年增加，使得它的化学合成方法不断被人们所创新。拉氧头孢的侧链关键中间体4-(4-甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基单酯的化学合成，采用对甲氧基氯苄与对羟基苯乙酸经酯化和醚化反应、强碱羧基α-H后羰基化制备。其中对甲氧基氯苄不稳定易二聚，且合成对甲氧基氯苄收率不高，纯度低，废酸水量大，后处理麻烦。拉氧头孢7-侧链化学合成法一般以对甲氧基苄醇为起始原料，羟甲基经与二氯亚砜或氯化氢(溴化氢)卤代反应成对甲氧基氯(溴)苄，再进行下一步的酯化和醚化的反应。在文献Chaudhari,SachinS.Synlett,1999中有提及采用氯化亚砜制备对甲氧基氯苄，收率也比较高，但存在反应设备要求高、不易控制反应、废气污染严重等问题。而文献Elbert.JournalofLabelledCompoundsandRadiopharmaceuticals,1994中采用氯化氢(20％)制备对甲氧基氯苄，反应条件温和，但是存在产生大量废酸水的环保问题。同时对甲氧基氯苄很不稳定，易发生苄基的二聚反应，对拉氧头孢7-侧链化学合成后续反应有一定的影响。美国专利US4337079公开对拉氧头孢7-侧链的化学合成法，其中以对甲氧基氯苄为起始原料，与对羟基苯乙酸的酯化和醚化反应，丙酮为溶剂，在碳酸氢钾为碱性催化剂条件下制备得到4-(4-甲氧基苄基氧基)苯乙酸-4-甲氧基苄基酯，专利中产物4-(4-甲氧基苄基氧基)苯乙酸-4-甲氧基苄基酯纯度不高，收率低，且有大量碳酸氢钾废渣产生，反应时间长，能耗大，不利于大规模生产。中国专利技术专利申请CN102718656A也公开以对甲氧基氯苄为起始原料，碳酸钾为催化剂，DMF为溶剂，反应后加冰水析出产品，此合成方法的缺点为DMF回收利用困难，能耗大和大量的废水，产品纯度也不高，需要重新结晶才能继续反应。类似的合成方法，刘相奎在《中国医药工业杂志》2011年也有论文发表：在合成对甲氧基氯苄的过程中和对甲氧基氯苄的贮存酸性条件下会生成非常不利于最终产品提纯的副产物：
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一种合成拉氧头孢侧链的方法，避免了产生大量废酸水、碱性废渣的环保问题，同时降低了能耗，增加产品的收率以及纯度。本专利技术解决上述技术问题的技术方案为：一种合成拉氧头孢侧链的方法，包括如下的步骤：步骤1、对羟基苯乙酸与对甲氧基苄醇溶于惰性溶剂中，在反应器中使用固定化脂肪酶生物催化酯化，经除水后得到拉氧头孢侧链中间体Ⅰ；步骤2、将拉氧头孢侧链中间体Ⅰ与对甲氧基苄醇溶于惰性溶剂中，在反应器中采用固定化漆酶生物催化醚化，经除水后得到拉氧头孢侧链中间体Ⅱ；步骤3、拉氧头孢侧链中间体Ⅱ经过羰基化后得到拉氧头孢侧链4-(4-甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基单酯。上述技术方案中，将母核对羟基苯乙酸分两步与对甲氧基苄醇反应，通过生物酶催化脱水成酯、成醚，有效的解决了大量酸废水和大量强碱性废渣的环保问题，几乎做到零排放，符合绿色化工理念。所述步骤1中的反应过程如下：优选的，所述步骤1中反应采用固定化脂肪酶做催化剂，固定化脂肪酶为Novozym435，规格10units/mg，填装在管式反应器中。优选的，所述步骤1中反应停留时间为30～200分钟。进一步优选为30～80分钟。优选的，所述步骤1中反应温度为35～110℃。进一步优选为35～80℃。优选的，所述步骤1中对甲氧基苄醇与惰性溶剂的质量比为1:1～10。进一步优选为1:2～5。所述步骤2中的反应过程如下：优选的，所述步骤2反应中采用的固定化的漆酶的酶活50units/mg，将其填装在管式反应器中。优选的，所述步骤2中反应停留时间为30～200分钟。进一步优选为30～80分钟。优选的，所述步骤2中反应温度为35～110℃。进一步优选为35～80℃。优选的，所述步骤2中对甲氧基苄醇与惰性溶剂的质量比为1:1～5。进一步优选为1:1～3。所述步骤3中的反应过程如下：优选的，所述步骤3中反应在六甲基二硅胺钠的作用下，通入二氧化碳在-20～-40℃制备目标产物拉氧头孢侧链4-(4-甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基单酯。进一步优选，所述步骤2中醚化反应后，经除水得到拉氧头孢侧链中间体Ⅱ，采用液相外标检测反应物浓度，确定六甲基二硅氮烷基钠的用量以及二氧化碳的通气量，进行步骤3中的羰基化反应。能够得到更高的收率和更好的产品纯度，省却了溶剂回收和产品结晶的工艺步骤，节省了能耗与生产工时。作为优选，所述惰性溶剂选自正戊烷、正已烷、正庚烷、正辛烷、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷中的一种或几种。作为优选，所述除水方法为：溶剂回流分水除水、干燥剂除水、分子筛吸附除水或冷冻除水；除水后反应体系中水份含量≤300ppm。进一步优选，所述步骤1中采用溶剂回流分水除水，步骤2中采用冷冻除水。由于步骤3中的羰基化反应需要低温条件下(-20～-40℃)，步骤2中采用冷冻除水的方法来保证步骤3反应的无水反应体系，减少能耗。同现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：(1)本专利技术采用生物酶促催化合成，有效的减少了副反应(副产物≤1.0％)，提高产物纯度(≥99％)与收率(≥95％)。(2)本专利技术无大量废碱渣和废酸水排放，几乎做到零排放，绿色环保。(3)本专利技术溶剂相对较少，沸点低易回收分离，可以循环使用。(4)本专利技术工艺流程短，涉及的溶剂精馏回收装置少，对反应装置要求较低，设备投资小。(5)本专利技术能有效避免副产物的产生。附图说明图1为本专利技术中拉氧头孢侧链合成的反应流程。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步详细的说明。固定化脂肪酶：Novozym435，规格：10units/mg。固定化漆酶：漆酶，规格：50units/mg。管式反应器：自制不锈钢材质DN25mm*2000mm。折纯收率＝[产物质量(g)*拉氧头孢侧链中间体Ⅰ或Ⅱ浓度(HPLC含量)]/理论产量。总收率：从对甲氧基苄醇开始到最终产品拉氧头孢侧链的摩尔收率。实施例1～9酯化反应影响因素(溶剂用量、反应温度与反应停留时间)溶剂选用惰性溶剂甲苯，适量甲苯中加入69.10g(0.5mol)对甲氧基苄醇和76.05g(0.5mol)对羟基苯乙酸，混合溶解后，预热到反应温度(35～110℃)通过填装好固定化脂肪酶的管式反应器，停留时间(30～200min)，液相色谱检测。拉氧头孢侧链中间体Ⅰ的HPLC含量和折纯收率的实验结果如表1所示：表1、拉氧头孢侧链中间体Ⅰ的HPLC含量和折纯收率实施例10～18醚化反应影响因素(溶剂用量、反应温度与反应停留时间)溶剂选用惰性溶剂甲苯，适量甲苯中加入69.10g(0.5mol)对甲氧基苄醇混合溶解后与除水后的拉氧头孢侧链中间体Ⅰ预热到反应温度(35～110℃)通过填装好固定化漆酶的管式反应器，停留时间(30～200min)，检测产物HPLC含量。其中，拉氧头孢侧链中间体Ⅰ选用实施例5的实验方法一次性大量制备。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成拉氧头孢侧链的方法，其特征在于，包括如下的步骤：步骤1、对羟基苯乙酸与对甲氧基苄醇溶于惰性溶剂中，在反应器中使用固定化脂肪酶生物催化酯化，经除水后得到拉氧头孢侧链中间体Ⅰ；步骤2、将拉氧头孢侧链中间体Ⅰ与对甲氧基苄醇溶于惰性溶剂中，在反应器中采用固定化漆酶生物催化醚化，经除水后得到拉氧头孢侧链中间体Ⅱ；步骤3、拉氧头孢侧链中间体Ⅱ经过羰基化后得到拉氧头孢侧链4‑(4‑甲氧基苄基氧基)苯丙二酸‑4‑甲氧基苄基单酯。

【技术特征摘要】
1.一种合成拉氧头孢侧链的方法，其特征在于，包括如下的步骤：步骤1、对羟基苯乙酸与对甲氧基苄醇溶于惰性溶剂中，在反应器中使用固定化脂肪酶生物催化酯化，经除水后得到拉氧头孢侧链中间体Ⅰ；步骤2、将拉氧头孢侧链中间体Ⅰ与对甲氧基苄醇溶于惰性溶剂中，在反应器中采用固定化漆酶生物催化醚化，经除水后得到拉氧头孢侧链中间体Ⅱ；步骤3、拉氧头孢侧链中间体Ⅱ经过羰基化后得到拉氧头孢侧链4-(4-甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基单酯。2.根据权利要求1所述的合成拉氧头孢侧链的方法，其特征在于，所述步骤1中反应停留时间为30～200分钟。3.根据权利要求1所述的合成拉氧头孢侧链的方法，其特征在于，所述步骤2中反应停留时间为30～200分钟。4.根据权利要求1所述的合成拉氧头孢侧链的方法，其特征在于，所述步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘祥洪，乔胜超，黄国东，吕国锋，王立坚，胡瑞君，
申请(专利权)人：上虞新和成生物化工有限公司，浙江新和成股份有限公司，浙江新和成药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33