一种氮杂双环衍生物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种氮杂双环衍生物的合成方法，包括以下步骤；(1)化合物a发生氧化反应得到化合物b；(2)化合物b与化合物c进行wittig反应得到化合物d；(3)化合物d在碱性试剂的存在下进行水解反应得到化合物e；(4)化合物e进行环合反应得到化合物f；(5)化合物f与卡宾试剂、催化剂和还原剂发生环丙烷化反应得到化合物g；(6)化合物g脱去保护基，得到氮杂双环衍生物。该合成方法原料价廉、易得、安全性好，无毒性；反应条件温和易控制，降低了生产成本且绿色环保；反应收率高，分离容易，得到氮杂双环衍生物的纯度高。生物的纯度高。

【技术实现步骤摘要】
一种氮杂双环衍生物的合成方法


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种氮杂双环衍生物的合成方法。

技术介绍

[0002]氮杂双环衍生物是一种重要的医药中间体，可以用于合成多种药物，例如可以用于合成博昔普韦(Boceprevir)、治疗新冠病毒的口服药(PF
‑
07321332)以及其他多种抗病毒药物，其结构式如下：
[0003][0004]氮杂双环衍生物目前主要有以下几种合成路线：
[0005](1)：WO2004113295公开了使用6,6
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二甲基
‑3‑
氧杂双环[3.1.0]己烷
‑
2,4
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二酮为原料，经过醇解、酰胺化、还原酰胺基和酯基、将氨基保护后氧化醇成醛、成环、氰基化、水解、去保护得到该氮杂双环衍生物，反应路线如下：
[0006][0007](2)：WO2007075790公开了利用6,6
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二甲基
‑3‑
氧杂双环[3.1.0]己烷
‑
2,4
‑
二酮将内酯内酰胺化、羰基还原、还原加成氰基、水解、拆分得到该氮杂双环衍生物，反应式如下：
[0008][0009](3)陈贝贝(2015年浙江理工大学硕士论文)报道了利用6,6
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二甲基
‑3‑
氧杂双环
[3.1.0]己烷
‑
2,4
‑
二酮为原料，一次经过内酯内酰胺化、羰基还原、脱保护、卤代、消去、加成、取代和水解反应得到氮杂双环衍生物，具体路线如下：
[0010][0011]上述合成路线都存在着以下缺陷：(1)6,6
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二甲基
‑3‑
氧杂双环[3.1.0]己烷
‑
2,4
‑
二酮这一原料结构比较复杂，本身含有双环结构，不是工业化易得的原料，价格较为昂贵；(2)反应中需要用到剧毒的氰化物来进行取代，有一定的危险性；(3)反应步骤较长，反应总收率不高。

技术实现思路

[0012]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种氮杂双环衍生物的合成方法，该合成方法原料易得、反应条件温和并且总反应收率高。
[0013]本专利技术的技术方案如下：
[0014]一种氮杂双环衍生物的合成方法，包括以下步骤：
[0015](1)化合物a发生氧化反应得到化合物b；
[0016]所述的化合物a的结构如式(1)所示：
[0017][0018]所述的化合物b的结构如式(2)所示：
[0019][0020]R1和R2独立地选自氨基保护基；
[0021]R2选自C1～C4烷基；
[0022](2)化合物b与化合物c进行wittig反应得到化合物d；
[0023]所述的化合物c的结构如式(3)所示：
[0024][0025]所述的化合物d的结构如式(4)所示：
[0026][0027]R3为C1～C6烷酰基；
[0028](3)化合物d在碱性试剂的存在下进行水解反应得到化合物e；
[0029]所述的化合物e的结构如式(5)所示：
[0030][0031](4)化合物e进行环合反应得到化合物f；
[0032]所述的化合物f的结构如式(6)所示：
[0033][0034](5)化合物f与卡宾试剂、催化剂和还原剂发生环丙烷化反应得到化合物g；
[0035]化合物g的结构如式(7)所示：
[0036][0037](6)化合物g脱去保护基，并同时与甲醇反应得到氮杂双环衍生物。
[0038]所述的氮杂双环衍生物的结构如式(8)所示：
[0039][0040]本专利技术所采用原料为2
‑
氨基
‑3‑
羟基丙酰胺的衍生物，比较容易获得，同时整个路线避免了剧毒的氰化物的使用，并且整个路线的反应收率较高，是一条新的适合大规模实施的路线。
[0041]步骤(1)中，所述的R1可以为各种常用的胺基保护基，优选为Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Troc、Meoc、Etoc、Pht、Tos、oNbs、pNbs、SES、Tfa、Trt、DMB、PMB或Bn等保护基中的一种；作为进一步的优选，所述的R1为Boc或Tfa保护基。所述的R2选自C1～C4烷基，进一步选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
[0042]步骤(1)中，所述的氧化反应的氧化剂为沙瑞特试剂、柯林斯试剂或Dess
‑
Martin试剂；作为优选，所述的氧化剂为Dess
‑
Martin试剂，所述Dess
‑
Martin试剂与化合物a的摩尔比为1～1.5：1，采用Dess
‑
Martin试剂反应收率更高，副反应更少。
[0043]步骤(1)中，所述的氧化反应的溶剂可以为甲苯、苯、二氯甲烷、1,2
–
二氯乙烷、1,4
‑
二氧六环、N,N二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)及乙腈中的任意一种，最优选为二氯甲烷，采用二氯甲烷时氧化反应收率高，副反应少。所述溶剂与化合物a的体积质量比为150～400mL：1g。
[0044]步骤(1)中，所述氧化反应的温度为
‑
10～50℃，优选为0～30℃；所述氧化反应的反应时间为2～4h。
[0045]步骤(1)结束后，加入硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液淬灭反应。淬灭毕，加入饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(或者直接加入含有硫代硫酸钠的饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应)，然后用二氯甲烷萃取，并用饱和食盐水洗涤有机层。有机层用柱层析分离，得到化合物b。
[0046]步骤(2)中，所述的R3优选为甲酰基、乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基或叔丁酰基。
[0047]步骤(2)中，所述的化合物b和化合物c的摩尔比为1：2～4。
[0048]步骤(2)中，所述wittig反应的温度为
‑
10～50℃，优选为0～30℃；所述wittig反应的反应时间为20～30h。
[0049]步骤(2)中，所述的wittig反应的溶剂可以为甲苯、苯、二氯甲烷、1,2
–
二氯乙烷、1,4
‑
二氧六环、N,N二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)及乙腈中的任意一种，优选为二氯甲烷。所述溶剂与化合物b的体积质量比为30～8 0mL：1g。
[0050]步骤(2)结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取有机相，用饱和食盐水洗涤，然后柱层析得到化合物d。
[0051]步骤(3)中，所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或多种。所述的碱性试剂和化合物d的摩尔比为1.5～8：1。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)化合物a发生氧化反应得到化合物b；所述的化合物a的结构如式(1)所示：所述的化合物b的结构如式(2)所示：R1选自氨基保护基；R2选自C1～C4烷基；(2)化合物b与化合物c进行wittig反应得到化合物d；所述的化合物c的结构如式(3)所示：R3为C1～C6烷酰基；所述的化合物d的结构如式(4)所示：(3)化合物d在碱性试剂的存在下进行水解反应得到化合物e；所述的化合物e的结构如式(5)所示：(4)化合物e进行环合反应得到化合物f；所述的化合物f的结构如式(6)所示：(5)化合物f与卡宾试剂、催化剂和还原剂发生环丙烷化反应得到化合物g；
所述的化合物g的结构如式(7)所示：(6)化合物g脱去保护基，并同时与甲醇反应得到氮杂双环衍生物；所述的氮杂双环衍生物的结构如式(8)所示：2.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氧化反应的氧化剂为Dess
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Martin试剂，所述Dess
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Martin试剂与化合物a的摩尔比为1～1.5：1；所述氧化反应的溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、1,2
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二氯乙烷、1,4
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二氧六环、N,N二甲基甲酰胺、二甲亚砜及乙腈中的任意一种。3.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氧化反应的温度为
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10～50℃；所述氧化反应的时间为2～4h。4.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述wittig反应的温度为
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10～50℃；所述wittig反应的反应时间为20～30h；所述的化合物b和化合物c的摩尔比为1：2～4。5.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述wittig反应的溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、1,2
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二氯乙烷、1,4
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二氧六环、N,N二甲基甲酰胺、二甲基亚砜及乙腈中的任意一种。6.根据权利要求1所述的氮杂双环衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述碱性试剂选自碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：方向，胡瑞君，李啸风，于凯，王力，范江涛，丁元新，娄斌辉，赵初秋，王旭明，
申请(专利权)人：上虞新和成生物化工有限公司，
类型：发明
国别省市：