一种帕罗韦德的氮杂双环医药中间体的制备方法及中间体技术

本发明专利技术公开了一种帕罗韦德的氮杂双环医药中间体的制备方法，其包括：环化、酰胺化反应的步骤，将通式(III)所示的化合物进行环化、酰胺化反应得到结构式(VI)所示的环化产物，其中，X1、X2相同或不同，选自卤素。本发明专利技术的通式(III)所示的化合物可通过贲亭酸甲酯较容易的获得，通式(III)所示的化合物在强碱作用下关环，然后与氨气在高温下反应形成结构式(VI)所示的环化产物，经还原反应，可得到结构式(VII)所示的化合物(即6,6

【技术实现步骤摘要】
一种帕罗韦德的氮杂双环医药中间体的制备方法及中间体


[0001]本专利技术涉及制药
，尤其涉及一种帕罗韦德的氮杂双环医药中间体的制备方法及中间体。

技术介绍

[0002]Covid2019肆虐全球2年多，特效药的出现，将给人类终结新冠带来希望。辉瑞公司瞄准了一种对病毒复制起关键作用的蛋白酶，作为开发抗病毒药物的靶点，并最终优化生成了PF
‑
07321332这款化合物。辉瑞口服新冠药Paxlovid的实际成分为PF
‑
07321332和低剂量的利托那韦佐剂。2021年12月22日，美国食品和药物管理局批准Paxlovid。
[0003]6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷是合成Paxlovid的关键中间体。目前文献报道的合成路线，均是由卡隆酸脱水生成卡隆酸酐，转化成丁二酰胺，最后还原生成胺
[0004][0005]目前，文献上有两条卡隆酸的合成工艺报道。
[0006]卡隆酸酐合成路线1
[0007][0008]以上路线是目前卡隆酸最通用的合成路线。以菊酸乙酯为起始原料，先氧化得到卡隆酸单乙酯，然后氢氧化钠水解得到卡隆酸。菊酸乙酯生产厂家较少，价格偏高。氧化反应中使用大量高锰酸钾，操作危险且含大量含锰废弃物造成环境污染。同时氧化反应中丙酮使用量非常大，成本很高。
[0009]卡隆酸合成路线2:
[0010][0011]为了克服合成路线1的缺陷，秦东光等人开发了以上新的合成工艺，并在CN 104163759中公布。首先，重氮乙酸乙酯和异戊烯醇乙酸酯在铜催化下，发生卡宾插入反应，形成三元环。然后，酯基水解及醚键断裂，得到含伯醇的羧酸，最后TEMPO催化下氧化得到卡隆酸。
[0012]以上重氮乙酸乙酯工艺，制备卡隆酸的收率只有40％上下，且关键配体没有公开，很难重复出该专利的结果。
[0013]无论通过以上哪条路线制备卡龙酸，随后脱水制备卡龙酸酐这一步，收率仅50
‑
60％；另外，最后的丁二酰亚胺还原反应的收率也偏低，不超过70％，且由于是双酰胺结构，需要使用大量的还原剂。
[0014]综上所述，目前尚没有原料易得，操作简单，安全可靠，适合工业化放大的工艺路线。

技术实现思路

[0015]专利技术目的
[0016]为克服上述不足，本专利技术的目的在于提供一种帕罗韦德的氮杂双环医药中间体的制备方法及中间体。
[0017]本专利技术的通式(III)所示的化合物可通过贲亭酸甲酯较容易的获得，通式(III)所示的化合物在强碱作用下关环，然后与氨气在高温下反应形成结构式(VI)所示的环化产物，经还原反应，可得到结构式(VII)所示的化合物(即帕罗韦德的氮杂双环医药中间体——6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷)。本专利技术具有原料易得，对环境友好，且操作简便的特点，适合工业化生产。
[0018]解决方案
[0019]为实现本专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0020]一方面，本专利技术提供了一种帕罗韦德的氮杂双环医药中间体的制备方法，其包括：
[0021]环化、酰胺化反应的步骤，将通式(III)所示的化合物进行环化、酰胺化反应得到结构式(VI)所示的环化产物，
[0022][0023]其中，X1、X2相同或不同，选自卤素。
[0024]进一步地，X1、X2分别独立选自F、Cl或Br；可选地，X1、X2分别独立选自Cl或Br；可选地，X1、X2均为Br；可选地X1、X2均为Cl。
[0025]通式(III)所示的化合物可称作4,5
‑
二卤
‑
3,3
‑
二甲基戊酰氯。
[0026]进一步地，所述环化、酰胺化反应的步骤中，所述通式(III)所示的化合物、有机物液体和有机强碱混合反应后，通入氨在100～300℃反应，一锅法制得结构式(VI)所示的环化产物；
[0027][0028]进一步地，所述氨为氨气或溶有氨的有机液体。一般不采用氨水，氨水无法有效完成闭环，产生较多副产物。
[0029]进一步地，所述通式(III)所示的化合物、有机物液体和有机强碱混合反应中，反应时间为1～5h，可选地为2～4h，可选地为3h。
[0030]进一步地，所述通式(III)所示的化合物、有机物液体和有机强碱混合反应中，所述通式(III)所示的化合物与有机强碱的摩尔比为1:1.2～5，可选地为1:1.2～3，可选地为1:1.5～2.5；可选地为1:2～2.5。
[0031]进一步地，所述通式(III)所示的化合物、有机物液体和有机强碱混合反应中，通式(III)所示的化合物与有机物液体的摩尔比为1:5～30，可选地为1:10～25。
[0032]进一步地，所述通式(III)所示的化合物、有机物液体和有机强碱混合反应中，反应温度40～65℃，可选地为45～55℃，可选地为50℃。
[0033]进一步地，所述通入氨在100～300℃反应中，反应时间为1～6h，可选地为3～5h，可选地为4～5h；
[0034]进一步地，所述通入氨在100～300℃反应中，反应温度可选为150～300℃，可选为150～250℃，可选为160～230℃，可选地为160～180℃。
[0035]进一步地，所述通入氨在100～300℃反应中，通式(III)所示的化合物与氨气的摩尔比为1:1.5～5，可选地为1:2～4，可选地为1:2～3，可选地为1:3。
[0036]进一步地，所述有机物液体选自醇类有机物、醚类有机物或非质子极性溶剂中的一种或几种；可选地，所述醇类有机物选自C1
‑
C5的醇类物质，可选地选自甲醇和乙醇一种或两种；可选地，所述醚类包括甲基四氢呋喃、二氧六环和二甲氧基乙烷中的一种或几种；可选地，所述非质子极性溶剂包括DMF、DMA、NMP和HMPA中的一种或几种；可选地，所述有机物液体选自甲醇或乙醇中的一种或两种。
[0037]进一步地，所述有机强碱选自醇钠、醇钾或氨基金属盐中的一种或几种；可选地，所述醇钠包括甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠和叔戊醇钠中的一种或几种；可选地，所述醇钾包括甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾和叔戊醇钾中的一种或几种；可选地，所述氨基金属盐包括氨基钠、氨基钾、LiHMDS(双胺基锂，化学式为[(CH3)3Si]2NLi)、NaHMDS(双胺基钠，化学式为[(CH3)3Si]2NNa)和LDA(二异丙基氨基锂，化学式为[(CH3)2CH]2NLi)中的一种或几种；可选地，所述有机强碱选自甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾和叔戊醇钾中的一种或几种；可选地，所述有机强碱选自叔丁醇钠或叔丁醇钾；可选地，所述有机强碱为叔丁醇钾。
[0038]进一步地，通入氨在100～300℃反应时还加入催化剂；可选地，所述催化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种帕罗韦德的氮杂双环医药中间体的制备方法，其包括：环化、酰胺化反应的步骤，将通式(III)所示的化合物进行环化、酰胺化反应得到结构式(VI)所示的环化产物，其中，X1、X2相同或不同，选自卤素。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，X1、X2分别独立选自F、Cl或Br；可选地，X1、X2分别独立选自Cl或Br；可选地，X1、X2均为Br；可选地X1、X2均为Cl。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述环化、酰胺化反应的步骤中，所述通式(III)所示的化合物、有机物液体和有机强碱混合反应后，通入氨在100～300℃反应，一锅法制得结构式(VI)所示的环化产物；可选地，所述氨为氨气或溶有氨的有机液体；可选地，所述通式(III)所示的化合物、有机物液体和有机强碱混合反应中，反应时间为1～5h，可选地为2～4h，可选地为3h；可选地，所述通式(III)所示的化合物、有机物液体和有机强碱混合反应中，所述通式(III)所示的化合物与有机强碱的摩尔比为1:1.2～5，可选地为1:1.2～3，可选地为1:1.5～2.5；可选地为1:2～2.5；可选地，所述通式(III)所示的化合物、有机物液体和有机强碱混合反应中，通式(III)所示的化合物与有机物液体的摩尔比为1:5～30，可选地为1:10～25；可选地，所述通式(III)所示的化合物、有机物液体和有机强碱混合反应中，反应温度40～65℃，可选地为45～55℃，可选地为50℃；可选地，所述通入氨在100～300℃反应中，反应时间为1～6h，可选地为3～5h，可选地为4～5h；可选地，所述通入氨在100～300℃反应中，反应温度可选为150～300℃，可选为150～250℃，可选为160～230℃，可选地为160～180℃；可选地，所述通入氨在100～300℃反应中，通式(III)所示的化合物与氨气的摩尔比为1:1.5～5，可选地为1:2～4，可选地为1:2～3，可选地为1:3。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机物液体选自醇类有机物、醚类有机物或非质子极性溶剂中的一种或几种；可选地，所述醇类有机物选自C1
‑
C5的醇类物质，可选地选自甲醇和乙醇一种或两种；可选地，所述醚类包括甲基四氢呋喃、二氧六环和
二甲氧基乙烷中的一种或几种；可选地，所述非质子极性溶剂包括DMF、DMA、NMP和HMPA中的一种或几种；可选地，所述有机物液体选自甲醇或乙醇中的一种或两种；和/或，所述有机强碱选自醇钠、醇钾或氨基金属盐中的一种或几种；可选地，所述醇钠包括甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠和叔戊醇钠中的一种或几种；可选地，所述醇钾包括甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾和叔戊醇钾中的一种或几种；可选地，所述氨基金属盐包括氨基钠、氨基钾、LiHMDS、NaHMDS和LDA中的一种或几种；可选地，所述有机强碱选自甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾和叔戊醇钾中的一种或几种；可选地，所述有机强碱选自叔丁醇钠或叔丁醇钾；可选地，所述有机强碱为叔丁醇钾；和/或，通入氨在100～300℃反应时还加入催化剂；可选地，所述催化剂选自有机酸钠盐或有机酸钾盐；可选地，所述催化剂选自醋酸钠、醋酸钾、特戊酸钠和特戊酸钾中的一种或几种；可选地，所述催化剂选自特戊酸钠或特戊酸钾；可选地，所述催化剂为特戊酸钠；可选地，催化剂的加入量为通式(III)所示的化合物重量的0.1～3.0％。5.根据权利要求1至4任一所述的制备方法，其特征在于，所述环化、酰胺化反应的步骤中，所述通式(III)所示的化合物替换为通式(IV)所示的化合物；其中，X1、X2相同或不同，选自卤素；R为烷氧基或仲胺基；可选地，R为烷氧基，所述烷氧基选自C1‑
C
10
烷氧基，可选地选自C1‑
C3烷氧基，可选地选自
‑
OCH3、
‑
O CH2CH3或
‑
OCH2(CH3)2；可选地，R为仲胺基，所述仲胺基选自C1‑
C
10
仲胺基，可选地选自C1‑
C3仲胺基，可选地选自C3仲胺基；可选地，X1、X2分别独立选自F、Cl或Br；可选地，X1、X2分别独立选自Cl或Br；可选地，X1、X2均为Br；可选地X1、X2均为Cl。6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述环化、酰胺化反应的步骤中，包括：S1、所述通式(III)所示的化合物与化合物RH进行酯化或酰胺化生成中间体(IV)；S2、所述中间体(IV)在有机强碱作用下进行环丙烷化反应生成中间体(V)；S3、所述中间体(V)与氨在100～300℃反应，制得结构式(VI)所示的环化产物，
其中，R为烷氧基或仲胺基；可选地，R为烷氧基，所述烷氧基选自C1‑
C
10
烷氧基，可选地选自C1‑
C3烷氧基，可选地选自
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡凡平，郑加宇，符义明，白雪，刘旭，
申请(专利权)人：阜新孚隆宝医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：