6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3．1．0]-己烷及其内酯中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种6,6

【技术实现步骤摘要】
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
‑
[3.1.0]‑
己烷及其内酯中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于药物及其中间体合成领域，具体涉及一种用于从L
‑
丙氨酸酯制备6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
‑
[3.1.0]‑
己烷化合物的方法，也涉及制备式Ⅰ内酯中间体化合物的方法。由这些方法获得的化合物可被用作合成具有医药价值的化合物的中间体。

技术介绍

[0002]6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷(6,6
‑
Dimethyl
‑3‑
azabicyclo[3.1.0]he
ꢀ‑
xane；CAS号:943516
‑
54
‑
9)是一种重要的医药中间体，它是很多药物如丙肝蛋白酶抑制剂博赛泼维(Boceprevir)和治疗新冠病毒的口服药(P F
‑
07321332)合成过程中所使用的重要原料。
[0003]它们分子式如下：
[0004][0005]常见的6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷的合成途径主要是以菊酸乙酯、功夫酸或羟基被保护的异戊烯醇作为原料，先合成中间体卡龙酸酐，卡龙酸酐再经过胺化和还原反应即可制备出6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0] 己烷。
[0006]经卡隆酸酐中间体合成6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷路线较长，原子经济性不高，因此仍需要设计更为简便的合成路线来制备6,6
‑
二甲基
ꢀ‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷。

技术实现思路

[0007]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
ꢀ‑
[3.1.0]‑
己烷化合物及其内酯中间体的制备方法，采用该内酯中间体作为关键中间体来制备6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
‑
[3.1.0]‑
己烷化合物，反应路线短，原子经济性高。
[0008]本专利技术的技术方案如下：
[0009]一种6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
‑
[3.1.0]‑
己烷的制备方法，包括以下步骤：
[0010](1)式(III)所示的2
‑
重氮基丙酸酯化合物与2,5
‑
二氢呋喃进行加成反应得到式(I)所示内酯中间体；
[0011](2)所述内酯中间体经过还原反应得到式(IV)所示的醇中间体；
[0012](3)所述醇中间体经过脱醇羟基反应得到式(V)所示氧杂双环中间体；
[0013](4)所述氧杂双环中间体经过胺化反应得到式(II)所示的6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
‑
[3.1.0]‑
己烷化合物；
[0014]反应式如下：
[0015][0016]式(I)和(III)中，R为H、C1～C8烷基或者C1～C8环烷基，优选为 H、C1～C4烷基或者C1～C4环烷基，进一步优选为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
[0017]作为优选，步骤(1)的加成反应在金属配位催化剂的作用下进行；
[0018]所述金属配位催化剂由金属化合物与所述有机配体通过配位反应制备得到，进一步的，所述的所述金属配位催化剂由金属化合物与所述有机配体原位反应制备得到；
[0019]所述金属化合物选自无机金属化合物或有机金属化合物；
[0020]所述金属化合物含有第VIII族金属原子或者离子、钼原子或者离子、铜原子或者离子中的一种；
[0021]所述有机配体为氮氧、氮氮多齿配体中的一种或多种。
[0022]作为进一步的优选，所述金属化合物含有铁原子或者离子、钌原子或者离子、钴原子或者离子、铑原子或者离子、镍原子或者离子、钯原子或者离子、钼原子或者离子、铜原子或者离子中的一种。
[0023]作为进一步的优选，所述无机金属化合物为各金属的卤化物、碳酸盐、氢氧化物、氧化物、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、一氧化碳盐等；
[0024]所述的有机金属化合物为各金属的氰化物、乙酸盐、丙酸盐、2
‑
乙基己酸盐、辛酸盐、硬脂酸盐、三氟乙酸盐、三甲基乙酸盐、三苯基乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、N
‑
保护氨基酸盐类等羧酸盐；上述各金属的三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐；上述各金属的乙酰丙酮基络合物、三氟乙酰丙酮基络合物、六氟乙酰丙酮基络合物、苯甲酰丙酮基络合物等酰基丙酮基络合物；上述各金属的酞菁络合物、十六氟酞菁络合物、2，3
‑
萘酞菁络合物等酞菁络合物类；上述各金属的双(环戊二烯基)络合物、双(五甲基环戊二烯基)络合物、双(二苯基膦基环戊二烯基) 络合物等的环戊二烯基络合物类等。
[0025]所述的有机金属化合物进一步优选为铜化合物，可列举一价或二价的铜化合物，例如：乙酸铜(I)、乙酸铜(II)、环烷酸铜(I)、环烷酸铜(II)、辛酸铜(I)、辛酸铜(II)等碳数2～15的羧酸铜；例如：氯化铜(I)、氯化铜(II)、溴化铜(I)、溴化铜(II)等卤化铜；硝酸铜
(I)、硝酸铜(II)；甲磺酸铜(I)、甲磺酸铜(II)、三氟甲磺酸铜(I)、三氟甲磺酸铜(II)等磺酸铜等。该铜化合物可以分别单独使用，也可以混合使用。并且，这些铜化合物可以是无水物，也可以是水合物。
[0026]作为另外的优选，步骤(1)的加成反应也可以直接在上述金属化合物的作用下进行，而不需要添加额外的配体，此时加成反应的效率比添加配体时效率更低，但是整个反应路线也是可行的。
[0027]上述金属化合物可以使用市售的，还可以通过任何公知的方法制造后使用。
[0028]为了效率良好地实现本专利技术的目的，式Ⅰ内酯化合物优选是富于顺式体的。
[0029]对于氮氧、氮氮多齿配体，其通常通过芳杂环中的氮和\或氧实现与金属的配位。所述有机配体选自以下的通式La、Lb、Lc、Ld或Le中的一种或多种：
[0030][0031]式La中，R1可以表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基(以下提到的酯基包括烷氧羰基和烷酰氧基)、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基；
[0032]在La和Lb中，R2独立地表示氢原子、烷基或芳基；优选为H、C1～C4烷基或苯基，所述C1～C4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
‑
[3.1.0]
‑
己烷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)式(III)所示的2
‑
重氮基丙酸酯化合物与2,5
‑
二氢呋喃进行加成反应得到式(I)所示的内酯中间体；(2)所述内酯中间体经过还原反应得到式(IV)所示的醇中间体；(3)所述醇中间体经过脱醇羟基反应得到式(V)所示的氧杂双环中间体；(4)所述氧杂双环中间体经过胺化反应得到式(II)所示的6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
‑
[3.1.0]
‑
己烷化合物；反应式如下：式(I)和(III)中，R为H、C1～C8烷基或者C1～C8环烷基。2.根据权利要求1所述的6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
‑
[3.1.0]
‑
己烷的制备方法，其特征在于，步骤(1)的加成反应在金属配位催化剂的作用下进行；所述金属配位催化剂由金属化合物与有机配体通过配位反应制备得到，所述金属化合物选自无机金属化合物或有机金属化合物；所述金属化合物含有第VIII族金属原子或者离子、钼原子或者离子、铜原子或者离子中的一种；所述有机配体为氮氧、氮氮多齿配体中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
‑
[3.1.0]
‑
己烷的制备方法，其特征在于，所述金属化合物含有铁原子或者离子、钌原子或者离子、钴原子或者离子、铑原子或者离子、镍原子或者离子、钯原子或者离子、钼原子或者离子、铜原子或者离子中的一种。4.根据权利要求2所述的6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
‑
[3.1.0]
‑
己烷的制备方法，其特征在于，所述金属化合物为金属的卤化物、碳酸盐、氢氧化物、氧化物、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐或一氧化碳盐、氰化物、乙酸盐、丙酸盐、2
‑
乙基己酸盐、辛酸盐、硬脂酸盐、三氟乙酸盐、三甲基乙酸盐、三苯基乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、N
‑
保护氨基酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酰丙酮基络合物、三氟乙酰丙酮基络合物、六氟乙酰丙酮基络合物、苯甲酰丙酮基络合物、酞菁络合物、十六氟酞菁络合物、2，3
‑
萘酞菁络合物、双(环戊
二烯基)络合物、双(五甲基环戊二烯基)络合物或双(二苯基膦基环戊二烯基)络合物。5.根据权利要求2所述的6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环
‑
[3.1.0]
‑
己烷的制备方法，其特征在于，所述有机配体选自通式La、Lb、Lc、Ld或Le中的一种或多种：体选自通式La、Lb、Lc、Ld或Le中的一种或多种：其中，R1为氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基；在La、Lb中，R2独立地为氢原子、烷基或芳基；Q1可以表示二价连接基团或直接键，优选为羰基、具有取代或未取代的亚烷基、具有取代或未取代的芳基亚烷基、具有取代或未取代的亚芳基、具有取代或未取代的亚环烷基、或具有取代或未取代的亚杂芳基；R3、R4、R5、R
10
可以相同或者不同，独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷氧基、具有取代或未取代的芳氧基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基；R6、R7可以相同或者不同，独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷氧基、具有取代或未取代的芳氧基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基；R8、R9可以相同或者不同，独立地选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或具有取代或未取代的环烷基；Q2可以表示二价连接基团或直接键，优选为羰基、具有取代或未取代的亚烷基、具有取代或未取代的芳基亚烷基、具有取代或未取代的亚芳基、具有取代或未取代的亚环烷基、或
具有取代或未取代的亚杂芳基。6.根据权利要求2所述的6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环
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[3.1.0]
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己烷的制备方法，其特征在于，所述的有机配体为以下化合物中的一种或者多种：
R2独立地为氢原子、烷基或芳基。7.根据权利要求1所述的6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环
‑
[3.1.0]
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己烷的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述加成反应在有机溶剂的存在下进行；所述有机溶剂选自芳香族溶剂、卤化烃类溶剂、砜类溶剂、酰胺类溶剂、乙腈中的一种或多种的混合。8.根据权利要求1所述的6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环
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[3.1.0]
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己烷的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述加成反应的温度为
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10～120℃，反应时间为2～64小时。9.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：方向，胡瑞君，钱洪胜，张玉红，李啸风，刘晓庆，王力，范江涛，任光明，
申请(专利权)人：上虞新和成生物化工有限公司，
类型：发明
国别省市：