6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种6,6

【技术实现步骤摘要】
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
羧酸的制备方法


[0001]本专利技术属于医药生产
，具体涉及一种(1R,2S,5S)
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6,6
‑
二甲基
‑3‑ꢀ
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
羧酸的制备方法。

技术介绍

[0002]Rupintrivir是人鼻病毒(HRV)3C蛋白酶抑制剂(1999年发现)，随后有科学家解出了TGEV(冠状病毒的一种)Mpro与rupintrivir的共晶结构。TGEV 的晶体结构曾被用来同源建模SARS的3CL蛋白酶结构，当时有科学家认为rupintrivir有可能会是设计SARS的3CL蛋白酶抑制剂的先导化合物。然而，辉瑞的研究人员发现rupintrivir对SARS的3CL蛋白酶活性很弱。以 rupintrivir为起点，在保留Michael acceptor的基础上，研究人员随后优化得到活性还可以的SARS
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mol2分子(本质是替换了合适本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
羧酸的制备方法，其特征在于：包括以下步骤S1，将结构式为的化合物1和碳酸二甲酯进行取代反应，反应过程中加入碱，得到结构式为的化合物2；S2，将化合物2在Novozym 435和碳酸氢钠的存在下，生成结构式为的中间态化合物3，反应温度为10～20℃，反应溶剂为水；S3，用硫酸二甲酯甲基化得到结构式为的化合物4，反应温度为
‑
10℃～20℃；S4，将化合物4加入四氢呋喃溶解，然后加入钴催化剂和2,2
‑
二氯丙烷、锌粉、溴化锌，得到结构式为的化合物5；S5，将化合物5加入到甲醇中溶解，然后加入酸的水溶液，得到结构式为的(1R,2S,5S)
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
羧酸。2.根据权利要求1所述6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
羧酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1中反应溶剂为四氢呋喃或正己烷；碱为正丁基锂或LDA。3.根据权利要求2所述6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
羧酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤S3中所用甲基化试剂为碘甲烷或者硫酸二甲酯；碱为碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾中的一种。4.根据权利要求3所述6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
羧酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤S4中所述的钴催化剂为Novozym 435。5.根据权利要求4所述6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
羧酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤S5中所用酸溶液为硫酸水溶液或盐酸水溶液。6.根据权利要求1至5任意一项所述6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
羧酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1具体为：向反应瓶中依次加入N
‑
Boc
‑3‑
吡咯啉和干燥的四氢呋喃；降温至
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70～
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【专利技术属性】
技术研发人员：李堃，陈杨，柴金柱，
申请(专利权)人：汉瑞药业荆门有限公司，
类型：发明
国别省市：