一种丙型肝炎及新冠药物中间体及其盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，尤其是一种丙型肝炎及新冠药物中间体及其盐的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：步骤一：将式IV化合物溶于溶剂中，与2

【技术实现步骤摘要】
一种丙型肝炎及新冠药物中间体及其盐的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，尤其是一种丙型肝炎及新冠药物中间体及其盐的制备方法，该中间体具体为(1R,2S,5S)
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6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸酯。

技术介绍

[0002](1R,2S,5S)
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6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸酯（式（I）所示化合物）及其相应的盐是一类重要的医药中间体，在多种抗病毒药物的合成中作为关键中间体应用。由美国先灵公司研发，于2011年上市的用于治疗某些成人患者慢性丙型肝炎的波普瑞韦（式（II）所示化合物），可以经由式（I）化合物实现高效的合成（WO2005/107745）。美国辉瑞公司公开的其Covid
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19治疗药物Paxlovid（PF
‑
07321332，式（III）所示化合物）亦可以通过(1R,2S,5S)
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6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸酯实现合成（Science, 2021, 374(6575), 1586
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1593.）：。
[0003]1.目前，(1R,2S,5S)
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6,6
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二甲基
‑3‑
>氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸酯及其相应的盐主要有以下合成方案：专利WO2004/113295公开了一种(1R,2S,5S)
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6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸酯的合成方法，具体路线如下所示：
该合成方法从卡龙酸酐出发，合成步骤繁琐，并且在反应过程中使用了昂贵的钯催化剂，将严重影响产品的生产成本和产能。
[0004]2. 专利WO2007/075790所公开的合成方法，从卡龙酸酐出发，经过多步合成了式（I）所示化合物：该合成方法步骤繁琐，反应中需要使用剧毒的氰化物，并且反应选择性差，需要额外的结晶拆分纯化才可以获得符合要求的成品。
[0005]3. 专利CN103435532B公开了一种从6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐经过多步合成式（I）所示化合物的方法：该合成方法原料仍需由卡龙酸酐合成，同时步骤二反应选择性差，需通过结晶拆分纯化，收率较低，生产成本较高。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种步骤段、生产成本低，不涉及目前行业常规中间体卡龙酸酐和6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷，适合工业化生产的一种丙型肝炎及新冠药物中间体及其盐的制备方法，该中间体具体为(1R,2S,5S)
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6,6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸酯。
[0007]为解决上述技术问题，本专利技术中采用的技术方案如下：一种丙型肝炎及新冠药物中间体或其盐的制备方法，所述中间体为(1R,2S,5S)
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6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸酯，所述制备方法包括以下步骤：
其中，R1为氢，叔丁氧羰基，苄氧羰基，苄基，对甲氧基苄基中的一种；R2为氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基中的一种；步骤一：将式IV化合物溶于溶剂中，与2
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重氮丙烷加成或与2，2
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二卤代丙烷在金属试剂作用下反应，并经过后续处理提纯后得到式V化合物；步骤二：步骤一制得的式V化合物分散于溶剂中，脱保护得到的式I化合物即(1R,2S,5S)
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6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸酯。
[0008]一种丙型肝炎及新冠药物中间体或其盐的制备方法，所述中间体为(1R,2S,5S)
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6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸酯，所述制备方法包括以下步骤：其中，R1为氢，叔丁氧羰基，苄氧羰基，苄基，对甲氧基苄基中的一种；R2为氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基中的一种；步骤一：将式IV化合物溶于溶剂中，与2
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重氮丙烷加成或与2，2
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二卤代丙烷在金属试剂作用下反应，并经过后续处理提纯后得到式V化合物；步骤二：步骤一制得的式V化合物分散于溶剂中，脱保护得到的式I化合物即(1R,2S,5S)
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6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸酯；步骤三：将步骤二中制得的化合物I与酸反应形成盐。
[0009]进一步的，所述步骤一中的溶剂选自乙醚、四氢呋喃、石油醚、正己烷、正戊烷、正庚烷、二氯甲烷中的一种或多种。
[0010]进一步的，所述步骤一中二卤代丙烷选自2,2
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二氯丙烷，2,2
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二溴丙烷，2,2
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二碘丙烷中的一种。
[0011]进一步的，所述步骤一中金属试剂选自烷基锂试剂，锌铜试剂，钴试剂中的一种或多种。
[0012]进一步的，所述步骤一中，当式IV化合物与2
‑
重氮丙烷加成反应时，其后续处理包括加热、光照或超声方法。
[0013]进一步的，所述步骤一中，当式IV化合物与2
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重氮丙烷加成反应时，反应温度为
‑
40~40
ꢀ°
C，光照可以采用波长自190~450 nm范围内的单一波长或连续光谱光源。
[0014]进一步的，所述步骤一中式IV化合物与2,2
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二卤代丙烷反应时，式IV化合物与2,
2
‑
二卤代丙烷的摩尔比为1：（1~5），反应温度可以为
‑
20~80
ꢀ°
C。
[0015]进一步的，所述步骤一中式IV化合物与任一所述金属试剂的摩尔比为1：（0.1~5）。
[0016]进一步的，所述步骤二中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、1,4
‑
二氧六环，甲基叔丁基醚，异丙醚中的一种。
[0017]采用本专利技术中的技术方案的有益效果：本专利技术所述的合成方法相较于以往的报道，具有较短的反应步骤，原料易得，反应条件简单，生产耗时短，具有更低的生产成本。
具体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种丙型肝炎及新冠药物中间体或其盐的制备方法，所述中间体为(1R,2S,5S)
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6,6
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二甲基
‑3‑
氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸酯，其特征在于：所述中间体的制备方法包括以下步骤：其中，R1为氢，叔丁氧羰基，苄氧羰基，苄基，对甲氧基苄基中的一种；R2为氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基中的一种；步骤一：将式IV化合物溶于溶剂中，与2
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重氮丙烷加成或与2，2
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二卤代丙烷在金属试剂作用下反应，并经过后续处理提纯后得到式V化合物；步骤二：步骤一制得的式V化合物分散于溶剂中，脱保护得到的式I化合物即(1R,2S,5S)
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6,6
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二甲基
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氮杂双环[3,1,0]己基
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羧酸酯。2.一种丙型肝炎及新冠药物中间体或其盐的制备方法，所述中间体为(1R,2S,5S)
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二甲基
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氮杂双环[3,1,0]己基
‑2‑
羧酸酯，其特征在于：所述中间体盐的制备方法包括以下步骤：其中，R1为氢，叔丁氧羰基，苄氧羰基，苄基，对甲氧基苄基中的一种；R2为氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基中的一种；步骤一：将式IV化合物溶于溶剂中，与2
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重氮丙烷加成或与2，2
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二卤代丙烷在金属试剂作用下反应，并经过后续处理提纯后得到式V化合物；步骤二：步骤一制得的式V化合物分散于溶剂中，脱保护得到的式I化合物即(1R,2S,5S)
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6,6
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二甲基
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氮杂双环[3,1,0]己基<...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈剑，余长泉，顾榕，夏威，邱亚涛，祝俊，李丹，李斌，
申请(专利权)人：金达威生物技术江苏有限公司，
类型：发明
国别省市：