四氢异葎草酮的衍生物，制造和使用方法技术

本申请提供了新的四氢异葎草酮(THIAA)衍生物和其基本对映异构体纯的组合物及其药物制剂。本申请还提供了使用所公开的化合物和组合物来激活PPARγ、抑制炎症、治疗与炎症相关的病症和对PPARγ调整有响应的病症如糖尿病的方法。

【技术实现步骤摘要】
四氢异葎草酮的衍生物，制造和使用方法优先权声明本申请要求2012年7月9日提交的美国临时申请61/669,441。该临时申请的公开内容通过援引以全文加入本文。
技术介绍
啤酒花(HumuluslupulusL.)是一种被用作药用已有几个世纪之久的植物，目前它被用于酿造业。啤酒花包含α酸(葎草酮)和β酸(蛇麻酮)。α酸/葎草酮具有一般结构：α酸的三种主要类型为，葎草酮(R＝CH2CH(CH3)2)、类葎草酮(R＝CH(CH3)2)和伴葎草酮(R＝CH(CH3)CH2CH3)。在啤酒花中还有两种不常见的α酸，前葎草酮和后葎草酮。α酸可以通过热诱导的α酸异构化转化成顺式或反式异-α酸/异葎草酮，而这些异α酸通过氢化反过来可以转化成还原的顺式或反式异α酸。还原的异α酸的三种主要类型是二氢(也称为ρ-)，四氢和六氢异α酸(分别为RIAA、THIAA和HIAA)。从啤酒花得到的一些化合物已被发现具有抗炎活性(Hall2008；Desai2009；Tripp2009；Konda2010)。THIAA萃取物已被证明能够抑制炎症(Desai2009)，在胶原诱导关节炎的小鼠模型中减轻关节炎症状(Konda2010)，并在高脂肪饮食诱导的代谢内毒素血症模型中改善葡萄糖稳态(Everard2012)。”在每种情况下，THIAA化合物都包含了1，3-取代的环戊二酮模序。从α酸(其天然具有(-)旋光性)开始，持续到异构化的α酸，最初尝试鉴定α酸及其衍生物的立体化学构型是不正确的。α酸最初被认为是6R结构，但目前所知是6S结构。美国专利公开号2012/0108671中确定了其正确的立体化学结构，该文献基于X射线晶体学数据公开了THIAA顺式3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮(“KDT500”，也被称为顺式四氢异葎草酮)的立体化学构型。KDT500有两种对映异构体：(+)-(4S，5R)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮(“(+)-KDT500”)和(-)-(4R，5S)-3，4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮(“(-)-KDT500”)。(+)-KDT500和(-)-KDT500的结构分别列于式II和式III。美国专利公开号2012/0108671描述了KDT500及其钾盐KDT501的纯化和表征。在啤酒花处理过程中获得了主要含有顺式非对映异构体的浓缩THIAA萃取物并通过逆流色谱(CCC)将其纯化，将分离的(+)-KDT500通过与1当量的钾盐(如，KOH)反应，转化成(+)-KDT501。(+)-KDT501被发现既有抗炎也有抗糖尿病的效果。
技术实现思路
本文在某些实施方案中提供的是新的THIAA衍生物和含有这些衍生物的对映异构体纯组合物及药物组合物。在某些实施方案中，本文提供的THIAA衍生物选自KDT100、KDT700、KDT0005、KDT0017、KDT0020、KDT0024、KDT0033、KDT0034、KDT0035、KDT0036、KDT0037、KDT0038、KDT0039、KDT0040、KDT0001/2、KDT0041、KDT0042和KDT0043或它们的盐或结晶。在某些实施方案中，本文所公开的THIAA衍生物的盐可以是无机盐或有机盐，包含但不仅限于钾、铝、钙、铜、胍、铁、锂、镁、钠、锌、辛可尼丁、辛可宁和二乙醇胺盐。本文在某些实施方案中提供的是新的THIAA衍生物合成方法。在某些实施方案中，这些合成方法利用本文所阐述的一个或多个酰化、烯胺化、肟化和还原反应。本文在某些实施方案中提供的是选择性活化或与PPARα结合活化PPARγ的方法，以及使用本文所提供的一种或多种THIAA衍生物或其组合物来在体内或体外降低一种或多种炎性标志物水平的方法。在某些实施方案中，该组合物是一种包含THIAA衍生物和一种或多种药学可接受载体的基本对映异构体纯的药物组合物。在某些实施方案中，该方法用于在有需要的对象中治疗与PPARγ活性下降相关的病症。本文在某些实施方案中提供的是抑制炎症、治疗与炎症相关的病症、选择性活化或与PPARα结合活化PPARγ、治疗对PPARγ调整有响应的病症或在有需要的对象中通过向对象施用本文所提供的治疗有效剂量的一种或多种THIAA衍生物或其组合物降低一种或多种炎性标记物水平的方法。这些实施方案中的某些中，该衍生物是通过本文提供的基本对映异构体纯的药学组合物施用的。在某些实施方案中，对PPARγ调整有响应的病症是II型糖尿病、肥胖症、高胰岛素血症、代谢综合征、非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性病症或增生性疾病。同样的，在某些实施方案中与炎症相关的病症为糖尿病。具体实施方式以下本专利技术的描述仅为了阐明本专利技术的各种实施方式。因此，讨论的具体修改不应被解释为对本专利技术范围的限制。在不脱离本专利技术范围的情况下可进行各种等效、变化和修改对本领域技术人员来说是显而易见的，并且应当理解这种等效的实施方式包括在本专利技术中。正如本文中公开的，一组新的THIAA衍生物已被合成和分析其治疗炎症和糖尿病的能力。这些衍生物总结于表1中。本文在某些实施方案中提供的是THIAA衍生物及其盐和结晶，包括盐的结晶。同时本文提供的是含有这些衍生物及其盐和结晶的组合物，包括基本对映异构体纯的组合物。表1：THIAA衍生物本文公开的THIAA衍生物通过酰化、烯胺化、肟化和还原反应修饰顺式THIAA来合成。顺式THIAA具有如下列式IV的结构：本文在某些实施方案中提供的是一种酰化反应，用于生成具有下列式V(酯)和式VI(碳酸酯)的一般结构的THIAA衍生物和通过该反应合成的化合物。本文所提供的酰化反应包括将THIAA母体化合物(具有各种R1基团的叔醇)与酰氯或酸酐反应得到酯(R2)，或与烷基氯甲酸酯反应得到碳酸酯(R3)。该反应允许合成具有不同R1，R2和R3基团的THIAA衍生物。在某些实施方案中，R1选自异丙基、异丁基和仲丁基。在某些实施方案中，R2选自任何烷基或芳基，包括取代的或支链的烷基和芳基。在某些实施方案中，R3选自除叔烷基以外的任何烷基。如下列实施例1-8，化合物KDT0033、KDT0034、KDT0035、KDT0036、KDT0037、KDT0041、KDT0042和KDT0043是通过本文提供的酰化反应合成的。将四氢异葎草酮(正-或类-)溶解在适当的溶剂(二氯甲烷或氯仿)中，随后加入过量的吡啶(5当量)，然后加入过量的酰氯或酸酐(3当量)。该反应保持室温，并通过HPLC监测。当原料耗尽(通常对氯化物为30-60分钟，对酸酐为12-24小时)，加入甲醇以淬灭过量的酰氯并从烯醇化三酮中除去可能存在的第二酰基。至少一个小时后，将反应混合物蒸发，并将残留物溶解于tBuOMe中，分别用1NHCl(2x)和盐水(1x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物用HPLC(碳18反相，40％乙腈，水，0.05％TFA)或逆流色谱(CCC)纯化，得到酯(KDT0033，KDT0034，KDT0036，KDT004本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种四氢异α酸(THIAA)衍生物选自以下组：(4R，5R)‑3，4‑二羟基‑4‑(1‑羟基‑4‑甲基戊基)2‑(N‑甲氧基‑3‑甲基丁酰亚胺基)‑5‑(3‑甲基丁基)环戊‑2‑烯‑1‑酮(KDT0005)，(4R，5R)‑4‑羟基‑2‑{1‑[(2‑羟基乙基)氨基]‑3‑甲基亚丁基}‑5‑(3‑甲基丁基)‑4‑(4‑甲基戊酰基)环戊烷‑1，3‑二酮(KDT0017)，(4R，5R)‑4‑羟基‑5‑(3‑甲基丁基)‑2‑[3‑甲基‑1‑(甲氨基)亚丁基]‑4‑(4‑甲基戊酰基)环戊烷‑1，3‑二酮(KDT0020)，(4R，5R)‑2‑[1‑(苄氨基)‑3‑甲基亚丁基‑4‑羟基‑5‑(3‑甲基丁基)‑4‑(4‑甲基戊酰基)环戊烷‑1，3‑二酮(KDT0024)，(1S，5R)‑2‑羟基‑3‑(3‑甲基丁酰基)‑5‑(3‑甲基丁基)‑1‑(4‑甲基戊酰基)‑4‑氧代环戊‑2‑烯‑1‑基2，2‑二甲基丙酸酯(KDT0033)，(1S，5R)‑2‑羟基‑3‑(3‑甲基丁酰基)‑5‑(3‑甲基丁基)‑1‑(4‑甲基戊酰基)‑4‑氧代环戊‑2‑烯‑1‑基3，3‑二甲基丁酸酯(KDT0034)，丁‑3‑炔‑1‑基(1S，5R)‑2‑羟基‑3‑(3‑甲基丁酰基)‑5‑(3‑甲基丁基)‑1‑(4‑甲基戊酰基)‑4‑氧代环戊‑2‑烯‑1‑基碳酸酯(KDT0035)，(1S，5R)‑2‑羟基‑5‑(3‑甲基丁基)‑1‑(4‑甲基戊酰基)‑3‑(2‑甲基丙酰基)‑4‑氧代环戊‑2‑烯‑1‑基葵酸酯(KDT0036)，(1S，5R)‑2‑羟基‑5‑(3‑甲基丁基)‑1‑(4‑甲基戊酰基)‑3‑(2‑甲基丙酰基)‑4‑氧代环戊‑2‑烯‑1‑基2‑甲基丙基碳酸酯(KDT0037)，5‑[(1S，5R)‑1，2‑二羟基‑3‑(3‑甲基丁酰基)‑5‑(3‑甲基丁基)‑4‑氧代环戊‑2‑烯‑1‑基]‑2‑甲基‑5‑戊酮酸(KDT0038)，(4R，5R)‑3，4‑二羟基‑4‑(1‑羟基‑4‑甲基戊基)‑2‑(3‑甲基丁酰基)‑5‑(3‑甲基丁基)环戊‑2‑烯‑1‑酮(KDT0039)，(4S，5R)‑3，4‑二羟基‑4‑[(2E)‑4‑羟基‑4‑甲基戊‑2‑烯酰基]‑2‑(3‑甲基丁酰基)‑5‑(3‑甲基丁‑2‑烯‑1‑基)环戊‑2‑烯‑1‑酮(KDT0040)，(4R，5R)‑3，4‑二羟基‑2‑(N‑甲氧基‑3‑甲基丁酰亚胺基)‑4‑(N‑甲氧基‑4‑甲基戊酰亚胺基)‑5‑(3‑甲基丁基)环戊‑2‑烯‑1‑酮(KDT0001/2)，(1S，5R)‑2‑羟基‑5‑(3‑甲基丁基)‑1‑(4‑甲基戊酰基)‑3‑(2‑甲基丙酰基)‑4‑氧代环戊‑2‑烯‑1‑基3，3二甲基丁酸酯(KDT0041)，(1S，5R)‑2‑羟基‑5‑(3‑甲基丁基)‑1‑(4‑甲基戊酰基)‑3‑(2‑甲基丙酰基)‑4‑氧代环戊‑2‑烯‑1‑基苯甲酸酯(KDT0042)，(1R，2S)‑3‑羟基‑4‑(3‑甲基丁酰基‑2‑(3‑甲基丁基)‑1‑(4‑甲基戊酰基)‑5‑氧代环戊‑3‑烯‑1‑基2‑[4‑(2‑甲基丙基)苯基]丙酸酯(KDT0043)，或其盐或结晶。...

【技术特征摘要】
2012.07.09 US 61/669,4411.一种四氢异α酸(THIAA)衍生物选自以下组：(4R，5R)-3，4-二羟基-4-(1-羟基-4-甲基戊基)2-(N-甲氧基-3-甲基丁酰亚胺基)-5-(3-甲基丁基)环戊-2-烯-1-酮(KDT0005)，(4R，5R)-4-羟基-2-{1-[(2-羟基乙基)氨基]-3-甲基亚丁基}-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊烷-1，3-二酮(KDT0017)，(4R，5R)-4-羟基-5-(3-甲基丁基)-2-[3-甲基-1-(甲氨基)亚丁基]-4-(4-甲基戊酰基)环戊烷-1，3-二酮(KDT0020)，(4R，5R)-2-[1-(苄氨基)-3-甲基亚丁基-4-羟基-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊烷-1，3-二酮(KDT0024)，(1S，5R)-2-羟基-3-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-1-(4-甲基戊酰基)-4-氧代环戊-2-烯-1-基2，2-二甲基丙酸酯(KDT0033)，(1S，5R)-2-羟基-3-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-1-(4-甲基戊酰基)-4-氧代环戊-2-烯-1-基3，3-二甲基丁酸酯(KDT0034)，丁-3-炔-1-基(1S，5R)-2-羟基-3-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-1-(4-甲基戊酰基)-4-氧代环戊-2-烯-1-基碳酸酯(KDT0035)，(1S，5R)-2-羟基-5-(3-甲基丁基)-1-(4-甲基戊酰基)-3-(2-甲基丙酰基)-4-氧代环戊-2-烯-1-基葵酸酯(KDT0036)，(1S，5R)-2-羟基-5-(3-甲基丁基)-1-(4-甲基戊酰基)-3-(2-甲基丙酰基)-4-氧代环戊-2-烯-1-基2-甲基丙基碳酸酯(KDT0037)，5-[(1S，5R)-1，2-二羟基-3-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-氧代环戊-2-烯-1-基]-2-甲基-5-戊酮酸(KDT0038)，(4R，5R)-3，4-二羟基-4-(1-羟基-4-甲基戊基)-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)环戊-2-烯-1-酮(KDT0039...

【专利技术属性】
技术研发人员：维拉·康达，简·厄班，阿奴拉·德赛，克林顿·J·达尔伯格，布莱恩·J·卡洛，
申请(专利权)人：金戴克斯医药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US