顶空进样气相色谱法测定阿哌沙班残留溶剂方法技术

本发明专利技术涉及一种顶空进样气相色谱法测定阿哌沙班残留溶剂含量方法，采用Agilent 7890气相色谱仪配Agilent G1888顶空进样器，采用Agilent DB‑624毛细管色谱柱，进样口温度230℃，检测器温度250℃，起始柱温50℃，然后按照20℃/min的升温速率至230℃，进样量顶空定量环1mL，载气流速5ml/min(He)，恒流分流比为15：1，氢气流量40mL/min，空气流量350mL/min，氦气流量25mL/min，顶空部分炉温90℃，定量环温度105℃，传输线温度120℃，样品加热时间15min，加压时间0.2min，定量环充满时间0.1min。优点是具有操作简单、快速，测定结果可靠准确等特点，从而能够有效的控制残留溶剂的含量并控制阿哌沙班药品的质量。

Determination of azo Shaaban residual solvent by headspace injection gas chromatography

The invention relates to a headspace gas chromatography method for the determination of residual solvent content, method of Shaaban, using Agilent 7890 gas chromatograph equipped with Agilent G1888 headspace sampler, using Agilent DB 624 capillary column, the inlet temperature of 230 DEG C, the detector temperature of 250 DEG C, the initial column temperature of 50 C then, in accordance with the heating rate of 20 DEG /min to 230 DEG C, headspace sample volume quantitative ring 1mL, carrier gas flow rate (He), 5ml/min constant flow diversion ratio is 15:1, gas flow 40mL/min, air flow 350mL/min, helium flow 25mL/min, headspace temperature of 90 DEG C, loop temperature is 105 degrees centigrade, transmission line temperature 120 C, sample heating time 15min, pressure time 0.2min, full time quantitative ring 0.1min. The advantages are simple operation, quick and reliable and accurate results, which can effectively control the content of residual solvents and control the quality of Shaaban's medicine.

【技术实现步骤摘要】
顶空进样气相色谱法测定阿哌沙班残留溶剂方法本专利技术涉及一种顶空进样气相色谱法测定阿哌沙班残留溶剂方法，属于化学检测领域。
技术介绍
阿哌沙班是一种Xa因子抑制剂，适用于预防和治疗血栓的药品。阿哌沙班于2011年在欧盟27国及冰岛、挪威，率先批准用于择期髋关节或膝关节置换手术成人患者静脉血栓症的预防；2013年1月获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药许可证，2013年4月正式在中国上市。是一种具有新型作用机制的抗凝药物。临床试验结果证实,阿哌沙班显著减少主要终点-所有VTE/全因死亡复合终点的发生率，以及重大的VTE终点事件-近端深静脉血栓（DVT）,非致死性肺栓塞（PE）及VTE相关死亡的复合终点的发生率,具有较好的安全性及耐受性。但是利阿哌沙班残留溶剂的含量对阿哌沙班的质量及用药安全有很大的影响，为控制质量，本文建立了测定阿哌沙班残留溶剂含量的方法。因此，本研究采用气相色谱法,建立了一种阿哌沙班原料药中残留溶剂的测定方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种操作简单、快速，测定结果准确可靠的阿哌沙班原料药中残留溶剂的测定方法，来解决残留溶剂含量的检测。本专利技术采用的技术方案为：气相色谱法测定阿哌沙班原料药中残留溶剂含量，其创新点在于：溶液配制步骤：。样品测定步骤：采用Agilent7890气相色谱仪配AgilentG1888顶空进样器，采用AgilentDB-624毛细管色谱柱（30m，0.53mmID，3.0μm，P/N：125-1334），进样口温度230℃，检测器温度250℃，起始柱温50℃，保持2min，然后按照20℃/min的升温速率至230℃，保持5min，进样量顶空定量环1mL，载气流速5ml/min（He），恒流分流比为15：1，氢气流量40mL/min，空气流量350mL/min，氦气流量25mL/min，顶空部分炉温90℃，定量环温度105℃，传输线温度120℃，样品加热时间15min，加压时间0.2min，定量环充满时间0.1min，定量环平衡时间0.05min，进样时间1.0min，循环时间25min。计算：以外标法计算样品中残留溶剂的含量：。有益效果：气相色谱法测定阿哌沙班原料药中残留溶剂的含量，操作简单、快速，测定结果准确可靠，从而能有效地控制该药的质量。具体实施方式：下面的实施列可以使本专业技术人员更全面的理解本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。实施例1本专利技术方法专属性试验：分别单独进一针限度浓度的各待测溶剂（甲醇、乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚及DMF）及甲酰胺、一针空白溶剂和含有所有待测溶剂及甲酰胺的供试品溶液作为专属性溶液，进样，考察方法的专属性。通过专属性试验确定各待测溶剂和甲酰胺在该测定条件下的保留时间、分离度，确保所关注的溶剂能够被检测，确保空白溶液在各待测溶剂的保留时间处无干扰。结果：空白溶液中，各待测溶剂的保留时间处无干扰峰。专属性溶液中，所有峰应与各待测溶剂峰分离；各待测溶剂峰与相邻峰的分离度不小于1.5。鉴定测试。N/A甲醇甲基叔丁基醚乙酸乙酯甲苯DMF甲酰胺出峰时间（min）1.9953.3004.0085.8546.610不出峰空白实验：N/A第一针第二针第三针结果无干扰峰存在无干扰峰存在无干扰峰存在专属性溶液：。实施例2本专利技术方法的系统适用性试验：在方法验证期间的每个工作日，验证开始前进行系统适用性试验。对照溶液中，DMF峰的信噪比不得低于50六针对照溶液中，甲醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯峰峰面积RSD不得大于5%，甲苯、DMF峰面积RSD不得大于10%。结果：。实施例3本专利技术方法的精密度试验：通过系统精密度、方法重复性和中间精密度三项来进行。系统精密度通过连续进样10针对照溶液，考察不同溶剂峰面积与保留时间的相对标准偏差；方法重复性通过重复配制同一批供试品6次，计算每份供试品各溶剂的残留量并考察结果的相对标准偏差；中间精密度通过不同的分析人员、在不同的工作日、用相同的色谱柱、相同的仪器来重复测试方法重复性验证。系统精密度：甲醇、甲基叔丁基醚及乙酸乙酯峰的峰面积RSD%不得大于5%；甲苯及DMF峰的峰面积的RSD%不得大于10%；所有溶剂峰的保留时间的RSD%不得大于5%。方法重复性：各溶剂残留量的RSD%应满足下列标准：残留量大于等于500ppm，相对标准偏差应不大于10%。残留量大于等于100ppm小于500ppm，相对标准偏差应不大于30%。残留量小于100ppm，最大绝对偏差应不大于20ppm。中间精密度：残留溶剂大于等于500ppm，相对偏差应不大于15%。残留溶剂大于等于100ppm小于500ppm，相对偏差应不大于30%。残留溶剂小于100ppm，绝对偏差应不大于20ppm。同时，中间精密度的结果应符合方法重复性的标准。结果：系统精密度：。方法重复性：。中间精密度：。实施例4本专利技术方法的准确度试验（回收率）：考察各待测溶剂定量限浓度、50%限度浓度、100%限度浓度和150%限定浓度4个水平的准确度来实现。定量限浓度和100%限度浓度应配制并检测6次，其它浓度应配制并检测3次。浓度大于等于500ppm，相对标准偏差应不大于15%。浓度大于等于100ppm小于500ppm，相对标准偏差应不大于30%。浓度为定量限水平，相对标准偏差应不大于50%。对于每一个浓度，准确度结果应：浓度大于等于500ppm：100±15%。浓度大于等于100ppm小于500ppm：100±30%。浓度为定量限水平：100±50%。结果：。实施例5本专利技术方法的线性和范围：方法的线性通过考察各待测溶剂至少6个不同浓度范围内的线性来实现。浓度范围应包括定量限浓度、50%限度浓度、80%限度浓度、100%限度浓度、120%限度浓度和150%限度浓度，以测得的峰面积对浓度作图，应呈良好的线性，获得各溶剂的线性方程，相关系数应不小于0.99；Y截距：不大于±30%的峰面积（以限度浓度计算）。结果：。实施例6本专利技术方法的检测限：通过稀释并分析含有待测溶剂的低浓度测试溶液实现，获得信噪比约为3：1的溶液浓度，按信噪比3：1计算各溶剂的检测限。结果：。实施例7本专利技术方法的定量限试验：通过稀释并分析含有待测溶剂的低浓度测试溶液实现，获得信噪比约为10：1的溶液浓度，按信噪比10：1计算各溶剂的定量限。6针中各组分峰面积的相对标准偏差应不大于15%。结果：。实施例8本专利技术方法的耐用性试验：通过改变流速、起始炉温、顶空炉温、顶空平衡时间、不同供应商的色谱柱等参数来考察测试方法的耐受性。每次测试仅改变其中一个参数，参数改变范围为±10%，其结果与不改变参数时所测结果进行比较。测试条件1（正常条件）：流速5.0ml/min、起始炉温50℃、顶空炉温90℃、顶空平衡时间15min。测试条件2：流速4.5ml/min、起始炉温50℃、顶空炉温90℃、顶空平衡时间15min。测试条件3：流速5.5ml/min、起始炉温50℃、顶空炉温90℃、顶空平衡时间15min。测试条件4：流速5.0ml/min、起始炉温45℃、顶空炉温90℃、顶空平衡时间15min。测试条件5：流速5.0ml/min、起始炉温55℃、顶空炉温90℃、顶空平衡时间15min。测试条件6：流速5.0本文档来自技高网...

【技术保护点】
顶空进样气相色谱法测定阿哌沙班残留溶剂方法，其特征在于：溶液配制、样品分析和含量计算步骤：空白溶液：精密量取1.0mL N‑甲基吡咯烷酮（NMP）至20ml顶空瓶中，夹紧盖子；每个进样瓶只能进样一次，重复进样，须每次分别准备进样瓶；对照溶液：对照贮备液（RSS），精确称取甲醇300mg、甲基叔丁基醚500 mg、乙酸乙酯500mg、甲苯89mg、DMF 88mg至同一50ml容量瓶中，用NMP溶解，稀释至刻度，混合均匀；对照溶液（RS），精密移取5.0mL对照贮备溶液RSS于100mL容量瓶中，加NMP稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液；分装至20mL顶空进样瓶中，每份1.0mL，分装6份；样品溶液：精密称取样品100mg于20mL顶空进样瓶中，加1.0mL NMP溶解，夹紧瓶盖；平行配制2份；样品分析：待系统稳定后，按照下列典型序列进样; 序列样品针数:1空白三针，2对照溶液五针3，样品1溶液1一针4，样品2溶液2一针，5样品3溶液3一针，6对照溶液一针；系统适用性：1）在对照溶液中，DMF峰的信噪比不小于50；2）在六针对照溶液中（5+1），甲醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯峰的峰面积的相对标准偏差（RSD%）不得大于5%；甲苯，DMF峰的峰面积的相对标准偏差（RSD%）不得大于10%；乙酸乙酯峰的峰面积的RSD%不得大于5%；甲苯、DMF峰的峰面积的RSD%不得大于10%（RSD%）不得大于10%；计算：根据对照溶液，确定各待测溶剂的保留时间；扣除空白，按照以下公式计算：溶剂残留 (ppm) =...

【技术特征摘要】
1.顶空进样气相色谱法测定阿哌沙班残留溶剂方法，其特征在于：溶液配制、样品分析和含量计算步骤：空白溶液：精密量取1.0mLN-甲基吡咯烷酮（NMP）至20ml顶空瓶中，夹紧盖子；每个进样瓶只能进样一次，重复进样，须每次分别准备进样瓶；对照溶液：对照贮备液（RSS），精确称取甲醇300mg、甲基叔丁基醚500mg、乙酸乙酯500mg、甲苯89mg、DMF88mg至同一50ml容量瓶中，用NMP溶解，稀释至刻度，混合均匀；对照溶液（RS），精密移取5.0mL对照贮备溶液RSS于100mL容量瓶中，加NMP稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液；分装至20mL顶空进样瓶中，每份1.0mL，分装6份；样品溶液：精密称取样品100mg于20mL顶空进样瓶中，加1.0mLNMP溶解，夹紧瓶盖；平行配制2份；样品分析：待系统稳定后，按照下列典型序列进样;序列样品针数:1空白三针，2对照溶液五针3，样品1溶液1一针4，样品2溶液2一针，5样品3溶液3一针，6对照溶液一针；系统适用性：1）在对照溶液中，DMF峰的信噪比不小于50；2）在六针对照溶液中（5+1），甲醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯峰的峰面积的相对标准偏差（RSD%）不得大于5%；甲苯，DMF峰的峰面积的相对标准偏差（RSD%）不得大于10%；乙酸乙酯峰的峰面积的RSD%不得大于5%；甲苯、DMF峰的峰面积的RSD%不得大于10%（RSD%）不得大于10%；计算：根据对照溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁海宏，黄俊，冒文雯，
申请(专利权)人：江苏宝众宝达药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32