本发明专利技术属于高分子材料技术领域，具体涉及一种阳离子聚合物及其制备方法和应用。本发明专利技术提供一种阳离子聚合物，所述阳离子聚合物含有式I所述的结构，式I中，R1为碳原子数为5～40的叔胺或季铵基团，R2为氢原子或R1；0≤m<156，0<n≤156；/表示式I所示结构中赖氨酸与赖氨基酸衍生物为嵌段共聚或无规共聚。本发明专利技术提供的阳离子聚合物具有良好的生物相容性和生物降解性能，且降解产物为天然氨基酸，具有非常好的生物安全性；另外，本发明专利技术提供的阳离子聚合物具有多层次多级支化胺结构，具有可控的质子缓冲能力，从而易于对聚合物的膜穿透性、转染能力、细胞相互作用进行调控。
【技术实现步骤摘要】
一种阳离子聚合物及其制备方法和应用
本专利技术属于高分子材料
，具体涉及一种阳离子聚合物及其制备方法和应用。
技术介绍
近几十年来，聚合物纳米材料由于其在药物传递、基因转染和抗感染等领域的应用前景得到了广泛而深入的研究。然而，由于人体内复杂的生理环境，聚合物纳米材料难以跨越多重生理屏障和细胞屏障而到达作用靶点。由于所有生物体的细胞膜表面都带负电荷(T.Yeung,etal.,Science,2008,319,210-213)，研究者们发现到带有阳离子的纳米粒子能够与带负电荷的细胞表面通过静电相互作用相结合，并有效刺穿细胞膜(A.Verma,etal.,Small,2010,6,12-21；Y.Obata,etal.,JournalofControlledRelease,2010,142,267-276)。例如，近十年来陆续发现的细胞穿透肽或细胞膜融合肽均为带有正电荷的天然多肽，能够以非受体依赖的非经典内吞方式直接穿过细胞膜进入细胞，并且不受细胞类型的限制，在细胞生物学、基因治疗及药物学领域具有很高的研究价值和应用前景(G.L.BidwellIII,etal.,JournalofControlledRelease,2009,135,2-10)。对于合成材料，阳离子型脂质体和树状大分子已经被用来运输药物进入细胞。其中两亲性阳离子聚合物能自组装形成带有正电荷的纳米粒子，不仅可以浓缩DNA，还能与带负电的细胞膜相互作用，提高纳米粒子的细胞内在化能力(M.Ding,etal.,Biomacromolecules,2014,15,2896-2906；M.Ding,etal.,Biomaterials,2011,32,9515-9524；K.Saha,etal.,Small,2013,9,300-305)，因而在抗肿瘤药物传输、基因转染和抗菌等领域引起了广泛的关注。此外，基于生物体内正常组织和病灶区域以及不同细胞器中具有不同的pH值的特点(N.Rapoport,ProgressinPolymerScience,2007,32,962-990)，具有质子缓冲能力的阳离子聚合物一方面能在病理环境下特异性增加表面电荷，提高细胞相互作用的靶向性，另一方面能够发挥类似“质子海绵”的作用来破坏内涵体膜，从而帮助纳米载体实现内涵体逃逸和向特定细胞器的传输，提高转染效率和疗效(W.Gu,etal.,Biomacromolecules,2013,14,3386-3389)。目前广泛研究的具有质子化能力的阳离子聚合物，如聚乙烯亚胺(PEI)(J.Liu,etal.,BioconjugateChemistry,2010,21,1827-1835；CN104419004A)、聚甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯(PDMAEMA)(S.Lin,etal.,Biomacromolecules,2007,9,109-115；CN104861098A)和聚酰胺胺树状大分子(PAMAM)(R.Esfand,etal.DrugDiscoveryToday,2001,6,427-436；CN103435815A)等，由于较强的DNA结合能力和一定的膜穿透性已经广泛应用于药物和基因传输。然而，这些阳离子聚合物材料大多数缺乏降解性能，不仅造成药物和基因的释放困难，并且可能导致对生物体的毒性。聚赖氨酸作为一种阳离子多肽，具有良好的生物相容性、优异的生物可降解性能和独特的高级构象，但其侧链阳离子基团主要为一级胺结构，质子化缓冲能力不够高，导致入胞效率相对较低，缺乏内体破坏能力，并且转染活性比支化PEI低一个数量级，限制了其应用。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对上述缺陷，提供一种阳离子聚合物。所得阳离子聚合物为改性的聚赖氨酸衍生物，所得阳离子聚合物具有多层次多级支化胺结构，具有可控的质子缓冲能力，从而易于对聚合物的膜穿透性、转染能力、细胞相互作用进行调控。本专利技术要解决的第一个技术问题是提供一种阳离子聚合物，所述阳离子聚合物含有式I所述的结构：式I中，R1为碳原子数为5～40的叔胺或季铵基团，R2为氢原子或R1；0≤m<156，0<n≤156；/表示式I所示结构中的赖氨酸与赖氨基酸衍生物为嵌段共聚或无规共聚；优选的R1为碳原子数为8～22的叔胺或季铵基团。m为赖氨酸残基数，n为含R1和R2基团的赖氨酸衍生物的残基数。进一步，所述R1选自：(3-二甲氨基丙基)乙基酰胺、(3-二乙胺基丙基)异丙基酰胺、乙基酰氧乙基二甲基胺、异丙基酰氧乙基二甲基胺、异丙基酰氧乙基二异丙基胺、(2-二异丙基氨基乙基)异丙基酰胺、异丙基酰氧乙基-4-吗啉、(6-二乙胺基己基)乙基酰胺、2-羟基丙基二甲氨基甲基醚、N,N,N,N-四甲基-2-乙基酰氧基-丙二胺、[(3-乙基酰氧甲基)苄基]哌啶、[3-(1-咪唑基)丙基]乙基酰胺、(3-乙基酰胺丙基)三甲基氯化铵、(3-异丙基酰胺丙基)三甲基氯化铵、[2-(异丙基酰氧基)乙基]三甲基氯化铵、[2-(异丙基酰氧基)乙基]三丙基溴化铵、(4-乙基苄基)三甲基氯化铵、乙基酰氧甲基十八烷基二甲基氯化铵、[(2-乙基酰氧基)十六烷基]三甲基氯化铵、[(2-乙基酰氧甲基)二十一烷酰氧丙基]三甲基氯化铵、N-十二烷基-N-2-羟基乙基-N-乙基酰氧乙基苯甲基氯化铵、乙基酰胺甲基双十六烷基甲基溴化铵或2-羟基丙基三甲基氯化铵。进一步，式I中，S＝n/(m+n)，0＜S≤100％，优选的10≤S≤80％。进一步，所述阳离子聚合物的结构还包括聚合物M结构，所述聚合物M为聚乙二醇、聚酯、聚碳酸酯、聚氨酯、聚脲、聚氨基酯、聚酯酰胺或聚氨基酸中的至少一种。进一步，所述阳离子聚合物的结构式如式II-式Ⅹ所示：上述结构式中，PEG-聚乙二醇，PCL-聚己内酯(聚酯)，PLA-聚乳酸(聚酯)，PLG-聚氨基酸，PU-聚氨酯，PUR-聚脲，PZLG-聚氨基酸。本专利技术所要解决的第二个技术问题是提供上述阳离子聚合物的制备方法，所述制备方法为：聚赖氨酸或聚赖氨酸共聚物，与叔胺或季铵衍生物单体通过加成反应，在聚赖氨酸或聚赖氨酸共聚物侧链上的自由氨基上引入仲胺、叔胺或季铵基团，即得到所述阳离子聚合物。进一步，所述制备方法为：将聚赖氨酸或聚赖氨酸共聚物与碱、有机溶剂搅拌溶解，然后加入叔胺或季铵衍生物单体，0～90℃条件下反应12～72h，最后将反应液透析后冻干得到所述阳离子聚合物。进一步，上述方法中，聚赖氨酸共聚物为聚赖氨酸和聚合物M的共聚物，聚合物M与聚赖氨酸衍生物的质量比为10～90：10～90。进一步，上述方法中，所述叔胺或季铵衍生物单体选自：(3-丙烯酰胺丙基)三甲基氯化铵、(3-甲基丙烯酰丙基)三甲基氯化铵、(3-二甲氨基丙基)丙烯酰胺、(3-二乙胺基丙基)甲基丙烯酰胺、丙烯酸-2-(二甲氨基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(二甲氨基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(二异丙基氨基)乙酯、(2-二异丙基氨基乙基)甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸-2-(4-吗啉基)乙酯、[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]三甲基氯化铵、[2-(甲基丙烯酰氧)乙基]三丙基溴化铵、(6-二乙胺基己基)丙烯酰胺、2,3-环氧丙基三甲基氯化铵、2,3-环氧丙基二甲氨基甲基醚、丙烯酸-1,3-二(二本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种阳离子聚合物，其特征在于，所述阳离子聚合物含有式I所述的结构，
【技术特征摘要】
1.一种阳离子聚合物，其特征在于，所述阳离子聚合物含有式I所述的结构，式I中，R1为碳原子数为5～40的叔胺或季铵基团，R2为氢原子或R1；0≤m<156，0<n≤156；/表示式I所示结构中的赖氨酸与赖氨基酸衍生物为嵌段共聚或无规共聚；优选的R1为碳原子数为8～22的叔胺或季铵基团。2.根据权利要求1所述的阳离子聚合物，其特征在于，所述R1选自：(3-二甲氨基丙基)乙基酰胺、(3-二乙胺基丙基)异丙基酰胺、乙基酰氧乙基二甲基胺、异丙基酰氧乙基二甲基胺、异丙基酰氧乙基二异丙基胺、(2-二异丙基氨基乙基)异丙基酰胺、异丙基酰氧乙基-4-吗啉、(6-二乙胺基己基)乙基酰胺、2-羟基丙基二甲氨基甲基醚、N,N,N,N-四甲基-2-乙基酰氧基-丙二胺、[(3-乙基酰氧甲基)苄基]哌啶、[3-(1-咪唑基)丙基]乙基酰胺、(3-乙基酰胺丙基)三甲基氯化铵、(3-异丙基酰胺丙基)三甲基氯化铵、[2-(异丙基酰氧基)乙基]三甲基氯化铵、[2-(异丙基酰氧基)乙基]三丙基溴化铵、(4-乙基苄基)三甲基氯化铵、乙基酰氧甲基十八烷基二甲基氯化铵、[(2-乙基酰氧基)十六烷基]三甲基氯化铵、[(2-乙基酰氧甲基)二十一烷酰氧丙基]三甲基氯化铵、N-十二烷基-N-2-羟基乙基-N-乙基酰氧乙基苯甲基氯化铵、乙基酰胺甲基双十六烷基甲基溴化铵或2-羟基丙基三甲基氯化铵；进一步，式I中，S＝n/(m+n)，0＜S≤100％，优选的10≤S≤80％。3.根据权利要求1或2所述的阳离子聚合物，其特征在于，所述阳离子聚合物的结构还包括聚合物M结构，所述聚合物M为聚乙二醇、聚酯、聚碳酸酯、聚氨酯、聚脲、聚氨基酯、聚酯酰胺或聚氨基酸中的至少一种。4.根据权利要求1～3任一项所述的阳离子聚合物，其特征在于，所述阳离子聚合物的结构式如式II-式Ⅹ所示：5.权利要求1～4任一项所述的阳离子聚合物的制备方法，其特征在于，所述阳离子聚合物的制备方法为：聚赖氨酸或聚赖氨酸共聚物，与叔胺或季铵衍生物单体通过加成反应，在聚赖氨酸或聚赖氨酸共聚物侧链上的自由氨基上引入仲胺、叔胺或季铵基团，得到所述阳离子聚合物。6.根据权利要求5所述的阳离子聚合物的制备方法，其特征在于，所述阳离子聚合物的制备方法为：将聚赖氨酸或聚赖氨酸共聚物与碱、有机溶剂搅拌溶解，然后加入叔胺或季铵衍生物单体，0～90℃条件下反应12～72h，最后将反应液透析后冻干得到所述阳离子聚合物；进一步，所述方法中，聚赖氨酸共聚物为聚赖氨酸和聚合物M的共聚物，聚合物M为聚乙二醇、聚酯、聚碳酸酯、聚氨酯、聚脲、聚氨基酯、聚酯酰胺或聚氨基酸中的至少一...
【专利技术属性】
技术研发人员：丁明明，刘航，成澄，杨艳雪，谭鸿，傅强，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51
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