一种天然新骨架含硫生物碱的仿生合成方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种天然新骨架含硫生物碱(±)‑macahydantoin A的仿生合成方法及应用。是以该化合物的生源前体苄基异硫氰酸酯和哌啶‑3羧酸为起始原料，通过“一锅法”仿生合成得到人工合成产物，其波谱信息与天然的(±)‑玛咖硫脲A完全一致，其结构特点是由1,3‑diazabicyclo[3.3.1]nonane母核和一个苄基取代基组成，结构式为：

Bionic synthesis method and application of a natural new skeleton containing sulfur alkaloid

The present invention discloses a new skeleton natural sulfur alkaloid (+) biomimetic synthesis method and application of A macahydantoin. In the compound source precursor of benzyl isothiocyanate and piperidine 3 carboxylic acid as the starting material, get the synthetic products by \one pot\ biomimetic synthesis, the spectral information and natural (+) Maca thiourea A exactly the same, the structure is characterized by 1,3 diazabicyclo[3.3.1]nonane and a nucleus benzyl substituent composition, structure:

【技术实现步骤摘要】
一种天然新骨架含硫生物碱的仿生合成方法及应用
本专利技术属于化合物合成
，具体涉及一种天然新骨架含硫生物碱(±)-macahydantoinA的仿生合成方法。
技术介绍
玛咖(拉丁名为LepidiummeyeniiWalp)，为十字花科独行菜属1~2年生草本药用植物，原产南美安第斯山区（海拔3500~4500），为当地常用的药用植物以及食用材料，素有“秘鲁人参”的美誉。我国于1990年初引种，其中云南丽江、香格里拉地区为主要种植地区，在云南会泽、昭通、玉溪等地区亦有广泛的种植，且种植规模不断扩大，Qiu等人针对该植物的化学成分和生物活性研究发现，该植物中含有一种新颖的具有1,3-diazabicyclo[3.3.1]nonane骨架的含硫生物碱(±)-macahydantoinA，提示该成分可能是玛咖作为药食两用植物的主要活性成分之一。然而，天然存在的新颖化合物存在含量低，难分离等因素，限制了其进一步的生物活性研究，为了制备足够的化合物，开展深层次的药理活性及其作用机制研究，本专利技术对(±)-macahydantoinA开展了仿生合成研究。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种天然新骨架含硫生物碱(±)-macahydantoinA的仿生合成方法。本专利技术的目的是这样实现的，所述的天然新骨架含硫生物碱(±)-macahydantoinA，是以从药用植物玛咖中分离得到的天然新骨架含硫生物碱(±)-macahydantoinA为目标化合物，以该化合物的生源前体苄基异硫氰酸酯和哌啶-3羧酸为起始原料，通过“一锅法”仿生合成得到人工合成产物，其波谱信息与天然的(±)-玛咖硫脲A完全一致，其结构特点是由1,3-diazabicyclo[3.3.1]nonane母核和一个苄基取代基组成，结构式为：；仿生合成方法是以苄基异硫氰酸酯和哌啶-3-羧酸为起始原料，通过“一锅法”仿生合成，反应条件为：与1-羟基苯并三唑（HOBt）、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）反应；或与O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、三乙胺（Et3N）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）反应。本专利技术通过“一锅法”仿生合成得到的人工合成产物，其波谱信息与天然的(±)-玛咖硫脲A完全一致，方法简洁高效，可以实现该化合物的克级别制备，从而解决了资源问题。进一步活性筛选表明，该化合物具有弱的细胞毒活性。由于本专利技术的先导化合物(±)-macahydantoinA来源于安全健康的药食两用植物，其活性衍生物可作为抗癌药物的先导性化合物，具有一定的研究价值和应用前景。所述的(±)-玛咖硫脲A在制备抗肿瘤药物中的应用。以合成(±)-玛咖硫脲A为原料，进行五株细胞株体外抗肿瘤活性评价，分别为早幼细胞(HL-60)、肺癌细胞(A549)、人神经母细胞瘤细胞(SHSY5Y)、前列腺癌细胞(PC3)和乳腺癌细胞(MCF7)，该化合物对肺癌细胞(A549)细胞株显示了一定的细胞毒活性，IC50值为58.22μM。以上结果揭示了本专利技术的化合物在制备抗癌药物、功能食品、保健品中有良好的潜力。附图说明图1为合成(±)-玛咖硫脲A的核磁共振氢谱（1HNMR）；图2为合成(±)-玛咖硫脲A的核磁共振碳谱（DEPT）；图3为合成(±)-玛咖硫脲A的单晶衍射图。具体实施方式下面结合实施例和附图对本专利技术作进一步的说明，但不以任何方式对本专利技术加以限制，基于本专利技术教导所作的任何变换或替换，均属于本专利技术的保护范围。本专利技术所述的天然新骨架含硫生物碱(±)-macahydantoinA的仿生合成方法，所述的天然新骨架含硫生物碱(±)-macahydantoinA，是以从药用植物玛咖中分离得到的天然新骨架含硫生物碱(±)-macahydantoinA为目标化合物，以该化合物的生源前体苄基异硫氰酸酯和哌啶-3羧酸为起始原料，通过“一锅法”仿生合成得到人工合成产物，其波谱信息与天然的(±)-玛咖硫脲A完全一致，其结构特点是由1,3-diazabicyclo[3.3.1]nonane母核和一个苄基取代基组成，结构式为：；仿生合成方法是以苄基异硫氰酸酯和哌啶-3-羧酸为起始原料，通过“一锅法”仿生合成，反应条件为：与1-羟基苯并三唑（HOBt）、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）反应；或与O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、三乙胺（Et3N）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）反应。与1-羟基苯并三唑（HOBt）、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）反应，具体为：将0.129~12.9g或1.0~100.0mmol哌啶-3羧酸溶解在5~500ml的无水吡啶溶液中，搅拌溶解后，加入0.149~14.9g或1.0~100.0mmol的苄基异硫氰酸酯，室温搅拌反应1~10h，在冰浴条件下，加入0.202~20.2g或1.5~150.0mmol的1-羟基苯并三唑（HOBt）、0.384~38.4g或2.0~200.0mmol的1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）和0.024~2.4g或0.2~20.0mmol的4-二甲氨基吡啶（DMAP），在氮气保护条件下，油浴反应2~24h得到反应液，反应液经蒸干、抽滤、和干燥后，用5~500ml有机溶剂溶解，用正反向硅胶柱色谱富集得粗样，再经制备高效液相和半制备高效液相精制得目标物。具体仿生合成路线为：。所述的油浴温度为65℃，反应时间为6h。所述的干燥为真空干燥，干燥温度为40~50℃，干燥时间为5~7h。所述的反应液用5~500ml有机溶剂溶解，用正反向硅胶柱色谱富集得粗样具体操作为：用5~500ml有机溶剂溶解，加入80~200目硅胶拌样，拌样后上反向硅胶柱，用200目硅胶装柱，用混合有机溶剂梯度洗脱，经硅胶薄层层析检测，合并显色和分离系数相同的点，得到薄层层析上分离系数为0.5的目标化合物粗品。所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或石油醚。所述的混合有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、丙酮和石油醚中的任意两种。所述的混合有机溶剂为氯仿-丙酮或石油醚-丙酮。与O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、三乙胺（Et3N）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）反应，具体为：将0.129~12.9g或1.0~100.0mmol的哌啶-3-羧酸溶解在5~500ml的无水吡啶溶液中，搅拌溶解，加入0.149~14.9g或1.0~100.0mmol的苄基异硫氰酸酯，室温搅拌反应1~10h，在冰浴条件下，加入0.380~38.0g或1.0~100.0mmol的O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、0.152~15.2g或1.5~150.0mmol的三乙胺（Et3N）和0.024~2.4g或0.2~20.0mmol的4-二甲氨基吡啶（DMAP），用氮气保护，室温反应2~24h，反应液经蒸干、抽滤和干燥后，用5~500ml有机溶剂溶解，用正反本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种天然新骨架含硫生物碱(±)‑macahydantoin A的仿生合成方法，其特征在于所述的天然新骨架含硫生物碱(±)‑macahydantoin A，是以从药用植物玛咖中分离得到的天然新骨架含硫生物碱(±)‑macahydantoin A为目标化合物，以该化合物的生源前体苄基异硫氰酸酯和哌啶‑3羧酸为起始原料，通过“一锅法”仿生合成得到人工合成产物，其波谱信息与天然的(±)‑玛咖硫脲A完全一致，其结构特点是由1,3‑diazabicyclo[3.3.1]nonane母核和一个苄基取代基组成，结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种天然新骨架含硫生物碱(±)-macahydantoinA的仿生合成方法，其特征在于所述的天然新骨架含硫生物碱(±)-macahydantoinA，是以从药用植物玛咖中分离得到的天然新骨架含硫生物碱(±)-macahydantoinA为目标化合物，以该化合物的生源前体苄基异硫氰酸酯和哌啶-3羧酸为起始原料，通过“一锅法”仿生合成得到人工合成产物，其波谱信息与天然的(±)-玛咖硫脲A完全一致，其结构特点是由1,3-diazabicyclo[3.3.1]nonane母核和一个苄基取代基组成，结构式为：；仿生合成方法是以苄基异硫氰酸酯和哌啶-3-羧酸为起始原料，通过“一锅法”仿生合成，反应条件为：与1-羟基苯并三唑（HOBt）、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）反应；或与O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、三乙胺（Et3N）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）反应。2.根据权利要求1所述的天然新骨架含硫生物碱(±)-macahydantoinA的仿生合成方法，其特征在于与1-羟基苯并三唑（HOBt）、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）反应，具体为：将0.129~12.9g或1.0~100.0mmol哌啶-3羧酸溶解在5~500ml的无水吡啶溶液中，搅拌溶解后，加入0.149~14.9g或1.0~100.0mmol的苄基异硫氰酸酯，室温搅拌反应1~10h，在冰浴条件下，加入0.202~20.2g或1.5~150.0mmol的1-羟基苯并三唑（HOBt）、0.384~38.4g或2.0~200.0mmol的1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）和0.024~2.4g或0.2~20.0mmol的4-二甲氨基吡啶（DMAP），在氮气保护条件下，油浴反应2~24h得到反应液，反应液经蒸干、抽滤、和干燥后，用5~500ml有机溶剂溶解，用正反向硅胶柱色谱富集得粗样，再经制备高效液相和半制备高效液相精制得目标物，具体仿生合成路线为：。3.根据权利要求2所述的天然新骨架含硫生物碱(±)-macahydantoinA的仿生合成方法，其特征在于所述的油浴温度为65℃，反应时间为6h。4.根据权利要求2所述的天然新骨架含硫生物碱(±)-macahydantoinA的仿生合成方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：周敏，孙琰奇，耿慧春，叶艳青，李萍，胡秋芬，李干鹏，
申请(专利权)人：云南民族大学，
类型：发明
国别省市：云南,53