用可溶性I型补体受体(sCR1)治疗慢性肾病制造技术

公开了通过施用补体抑制性蛋白例如可溶性I型补体受体(sCR1)治疗涉及不希望的旁路途径补体活化的肾病的方法。

Treatment of chronic kidney disease with soluble I type complement receptor (sCR1)

A method for the treatment of kidney disease involving complement activation of the bypass pathway by using complement inhibitory proteins, such as soluble I type complement receptor (sCR1), is disclosed.

【技术实现步骤摘要】
用可溶性I型补体受体(sCR1)治疗慢性肾病本申请为2011年9月15日提交的、专利技术名称为“用可溶性I型补体受体(sCR1)治疗慢性肾病”的PCT申请PCT/US2011/051792的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2013年3月15日，申请号为201180044689.2。对在先申请的交叉引用本申请要求2010年9月15日提交的美国临时申请号61/383,004的优先权益，其内容并入本文。关于联邦资助研究的声明本文描述的专利技术部分地受到来自国家糖尿病、消化和肾病研究所(NIDDK)的NIH/NIDDK基金1R01DK074409的资助。因此，美国政府在本专利技术中拥有一些权利。专利
本专利技术涉及药物组合物，所述药物组合物用于治疗与最终损害肾功能的旁路途径补体活化调节异常相关的疾病，特别是非典型性溶血性尿毒性综合症(aHUS)和致密沉积物病(DDD，也称为II型膜增生性肾小球性肾炎或MPGN2)，以及最近报道的被称为具有分离的C3沉积物的肾小球性肾炎(GN-C3)或C3肾小球病的综合症。具体地，本专利技术涉及包含可溶性I型补体受体(sCR1)的药物组合物治疗此类疾病的用途。专利技术背景补体系统包含多于40种不同的蛋白质，它们通过三条不同的活化途径直接或间接介导对微生物、外源颗粒和改变的自身细胞的攻击和消除：经典途径、旁路途径和凝集素途径(参见TheComplementSystem,第二版修订版,Rother等人(编著)；SpringerVerlag,1998)。补体系统是先天免疫的主要组分，是对感染的中心宿主防御。通过涉及抗原-抗体复合物的经典途径、通过凝集素途径或通过涉及某些细胞壁多糖的识别的旁路途径的补体级联的活化介导多种活性，包括微生物的裂解、趋化性、调理作用、血管和其他平滑肌细胞的刺激、肥大细胞的脱粒、小血管通透性的增加、白细胞的定向迁移和B淋巴细胞和巨噬细胞的活化。膜攻击复合物(MAC)是活化的补体级联的终产物。它是细胞溶解性多蛋白质复合物，对病原体是致命的，并且在亚溶解水平导致细胞因子和生长因子例如β-FGF和VEGF从成核细胞(例如平滑肌细胞、内皮细胞)释放。一些人类疾病的特征是通过一个或多个这些活化途径的不需要的补体级联活化，这由升高的典型活化标志物(如补体级联的下游组分，例如补体系统的切割产物和抑制剂-蛋白酶复合物)的水平反映。特异性C3转化酶蛋白水解切割C3在补体活化中起主要作用。C3转化酶生成C3b的形式，其代表了新C3转化酶分子的可能的组分，从而刺激级联。自身细胞和组织的保护通常被以流体相(可溶形式)和/或膜结合形式存在的特异性补体调控蛋白或抑制剂紧密调控。膜结合补体调控蛋白包括结合C3b和C4b，分解C3转化酶并允许因子I降解C3b/C4b的I型补体受体(CR1或CD35)；与C3b结合并分解C3/C5转化酶的衰变加速因子(DAF或CD55)；以及结合C3b和C4b以允许其被因子I降解的膜辅因子蛋白(MCP或CD46)。除了锚定于膜上的补体调控蛋白，可溶性调控蛋白因子H通过附着于自身细胞的多阴离子表面，在此增加补体抑制潜能，作为细胞的有力的保护因子的发挥作用(Jozsi等人,Histol.Histopathol.,19:251-8(2004))。因子H的保护活性是通过其有效减短旁路C3转化酶的寿命实现的，所述有效减短旁路C3转化酶的寿命是通过(1)与共价结合的C3b结合并取代Bb(衰变加速)，和(2)催化通过丝氨酸蛋白酶因子I的蛋白水解性切割(辅因子活性：产生例如iC3b、C3c)使C3b永久失活实现的(TheComplementSystem,第2版修订版,Rother等人(编著)；SpringerVerlag,1998；第28,34-7页)。通过因子H依靠C端短共有重复序列与位于表面的蛋白多糖结合促进因子H在表层的外相(约20-140nm)作为因子I的辅因子活性(Jozsi等人(2004)，见上文)。因子H的保护性潜力局部地限制了补体级联的进展。这对表达少量锚定于膜的补体调控子的细胞或完全没有此类补体调控蛋白的组织(例如肾小球基膜)特别重要(Hogasen等人,J.Clin.Invest.,95:1054-61(1995))。由于例如降低或消除的因子H表达，或导致产生无功能性或具有降低的功能性的突变体因子H的因子H基因的突变，所导致的因子H蛋白的显著减少或缺乏已被证明是疾病(例如非典型性溶血性尿毒性综合症(aHUS)、致密沉积物病(DDD，也称为II型膜增生性肾小球性肾炎或MPGN2)以及具有分离的C3沉积物的肾小球性肾炎(GN-C3，有时也称为C3肾小球病或C3G))的一个可能病因。这些疾病最终损害肾功能。由于肾小球膜缺乏内源性补体调控膜蛋白，在此位置发生连续的C3切割，导致补体活化产物的沉积，导致C3转化酶介导的肾小球基膜和上皮小管和内皮细胞的损害、通过细胞外基质和/或补体系统组分(例如C3切割产物)和抗体的沉积的膜增厚，并因此导致有缺陷的滤过(蛋白尿)。致密沉积物病(DDD)，也称为II型膜增生性肾小球性肾炎或MPGN2，是罕见疾病，其特征是在肾小球毛细管壁的基膜内的含有补体的密集沉积物，然后毛细血管壁增厚、系膜细胞增殖和肾小球纤维化(Ault,Pediatr.Nephrol.,14:1045-53(2000))。除了DDD，有两种其他类型的膜增生性肾小球肾炎，即I型和III型(分别是MPGN1和MPGN3)。膜增生性肾小球肾炎是具有多种并且通常不清楚的病因的疾病，在儿童和成人中分别占肾病综合症主要肾病因的4％和7％(Orth等人,NewEngl.J.Med.,338:1202-1211(1998))。I型和III型膜增生性肾小球肾炎(MPGN)是免疫复合物介导的疾病的变体；与之相反，II型MPGN与免疫复合物没有已知的关联(Appel等人,"MembranoproliferativeglomerulonephritistypeII(DenseDepositDisease):anupdate,"J.Am.Soc.Nephrol.,16:1392-1403(2005))。DDD在儿童MPGN病例中占不到20％，在成人病例中只占百分之几(Orth等人,1998,见上文；Habib等人,KidneyInt.,7:204-15(1975)；Habib等人,Am.J.KidneyDiseas.,10:198-207(1987))。两性都被均等地影响，诊断通常在表现出非特异性发现例如血尿、蛋白尿、急性肾综合症或肾病综合症的5至15岁的儿童中进行(Appel等人.,2005,见上文)。超过80％的DDD患者也是血清C3肾因子(C3NeF)阳性的，所述C3肾因子是针对补体级联旁路途径的转化酶C3bBb的自身抗体(Schwertz等人,Pediatr.AllergyImmunol.,12:166-172(2001))。C3NeF见于多达一半患有I型和III型MPGN的患者和健康个体中，使得肾小球基膜(GBM)中致密沉积物的电子显微证明成为DDD确诊所必需的(Appel等人.,2005,见上文)。这一形态学标志是DDD的特征，也是“致密沉积物病”或“DDD”成为此MP本文档来自技高网...

【技术保护点】
可溶性I型补体受体(sCR1)多肽在制备用于治疗致密沉积物病(DDD)和/或具有分离的C3沉积物的肾小球性肾炎(GN‑C3)的药物中的用途。

【技术特征摘要】
2010.09.15 US 61/383,0041.可溶性I型补体受体(sCR1)多肽在制备用于治疗致密沉积物病(DDD)和/或具有分离的C3沉积物的肾小球性肾炎(GN-C3)的药物中的用途。2.根据权利要求1的用途，其中所述可溶性CR1多肽选自以下所组成的组：至少包含短共有重复序列8-11的人CR1的片段；至少包含短共有重复序列15-18的人CR1的片段；包含人CR1短共有重复序列8-11和15-18的可溶性CR1多肽；包含长同源重复序列B的人CR1的片段；包含长同源重复序列C的人CR1的片段；包含长同源重复序列B和C的人CR1的片段；包含长同源重复序列B、C和D的人CR1的片段；至少包含长同源重复序列A和B的人CR1的片段；包含长同源重复序列A、B和C的人CR1的片段；包含长同源重复序列A、B、C和D的人CR1的片段；包含CR1的细胞外结构域的人CR1的片段；包含CR1的细胞外结构域并缺失N端LHRA的人CR1片段(sCR1[desLHR-A])；具有改善体内血清半寿期的经修饰的糖基化的可溶性CR1多肽；具有经修饰以表现唾液酰LewisX部分的糖基化的可溶性CR1多肽(sCR1-sLex)；具有与载体分子连接的两个或更多个CR1多肽部分的可溶性CR1构建体；和其组合。3.根据权利要求2的用途，其中所述可溶性CR1多肽选自以下所组成的组：包含CR1的细胞外结构域的人CR1的片段；具有改善体内血清半寿期的经修饰的糖基化的可溶性CR1多肽；具有经修饰以表现唾液酰LewisX部分的糖基化的可溶性CR1多肽(sCR1-sLex)；和...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·J·H·史密斯，Y·张，H·C·马施，
申请(专利权)人：赛尔戴克斯治疗公司，爱荷华大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US