一种乙酰天麻素衍生物制备方法及其抗肝癌活性应用技术

本专利申请公开了本发明专利技术公开了一种乙酰天麻素衍生物及其制备方法，所述的乙酰天麻素衍生物为具有通式I的衍生物：

Preparation of an acetyl gastrodin derivative and its anti lung cancer activity

The patent application discloses the invention, and discloses an acetyl gastrodin derivative and a preparation method thereof. The acetyl gastrodin derivative is a derivative with general formula I:

【技术实现步骤摘要】
一种乙酰天麻素衍生物制备方法及其抗肺癌活性应用
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种乙酰天麻素衍生物制备方法及其抗肺癌活性应用。
技术介绍
随着人们对癌症发病机制的研究不断得到突破，靶向治疗已经成为治疗癌症的主要方向之一。但是对于某一特定的癌症，可能是由几个肿瘤基因片段或者作用路径在起作用，并且由于机体容易对单一药物产生耐药性，且进展期HCC的异质性非常高，所以设计合理的药物组合以降低单一药物的耐药性是非常有必要的。使得双靶点药物的协同作用成为新药发现的重要策略。天麻为兰科植物天麻(Gastrodiaelata)的干燥块茎，是我国民间传统名贵药材，2015版《中国药典》介绍天麻具有息风止痉，平抑肝阳，祛风通络之功效。功能主治小儿惊风，癫痫抽搐，破伤风，头痛眩晕，手足不遂，肢体麻木，风湿痹痛。而天麻素(化学名为对-羟甲基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷)是其主要活性成分，有较好的镇静和安眠作用，此外其还具有保肝，抗炎，镇痛，降血脂，抗惊厥，抗抑郁症，抗糖尿病，强精壮体，缓解脑梗死，改善记忆力和活血，保护神经等作用，近期高健美等[7]报道天麻素通过活化NF-kB细胞传导来刺激机体抗癌免疫应答和抑制移植的H22肝腹水肿瘤细胞的生长。Jin-ChulHeo等报道天麻素具有抗癌活性可能与GTP-Ras依赖性途径有关,由于存在多种药理作用并有提高机体免疫力作用，且作用温和目前已作为食品添加剂，通过增加其脂溶性或许会有意想不到的效果，另一方面由于抗肿瘤药存在多种副作用，与其连用或许可以尽可能的减少抗肿瘤药的毒副反应。斑蝥素(cantharidin，C10H12O4)是从昆虫斑蝥体内提取的抗癌物质，对肝癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、食道癌、皮肤癌等有良好疗效，与临床上常用的抗肿瘤药物相比，斑蝥素有着独特的优点，研究表明斑蝥素和它的类似物不仅不抑制人体的免疫功能，并可提升人体内白细胞数量，其是一种在贵州民间广泛使用的抗肿瘤天然产物，属于抗肿瘤药物开发的热门先导化合物。研究表明，斑蝥素及其衍生物都是通过抑制蛋白磷酸酶PP1、PP2A的活性，引起细胞周期阻滞，导致肿瘤细胞发生凋亡，达到抗肿瘤作用。但斑蝥素本身既具有治疗多种肿瘤的药理作用，又具有极强的毒副作用，临床上常与其他抗癌药物联合使用，因此如何将斑蝥素和乙酰天麻素设计成双靶点乙酰天麻素衍生物具有很强的实用价值。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种乙酰天麻素衍生物；第二目的在于提供所述乙酰天麻素衍生物的制备方法；第三目的在于提供乙酰天麻素衍生物具有抗肝癌肿瘤活性的应用研究。目的一：一种乙酰天麻素衍生物，所述的乙酰天麻素衍生物为具有通式I的衍生物：其中，R表示烷基或者醇类化合物。进一步的，所述烷基为甲基、乙基或者苄基。本专利技术的工作原理及有益效果：乙酰天麻素，分子式为C21H26O11，分子量为454.4，化学结构式(III)如下：现代药理学研究表明，天麻素具有保肝，抗炎，镇痛，降血脂，抗惊厥，抗抑郁症，抗糖尿病，强精壮体，缓解脑梗死，改善记忆力和活血，保护神经等作用。近期发现天麻素通过活化NF-kB细胞传导来刺激机体抗癌免疫应答和抑制移植的H22肝腹水肿瘤细胞的生长和天麻素具有抗癌活性可能与GTP-Ras依赖性途径有关。本专利技术以乙酰天麻素为先导化合物，通过与斑蝥素和它的类似物设计合成了乙酰天麻素衍生物，该乙酰天麻素衍生物为具有全新结构的化合物，不仅能减少乙酰天麻素或者斑蝥素它的类似物单独作为抗肿瘤药的毒副反应，同时还能促进衍生物的抗肿瘤的效果，尤其适用与抗肝癌肿瘤的应用。目的二：乙酰天麻素衍生物制备方法，乙酰天麻素与缩合原料通过缩合反应得到乙酰天麻素衍生物，所述的缩合原料包括5-烯去甲斑蝥素单酸甲酯、5-烯去甲斑蝥素单酸乙酯和5-烯去甲斑蝥素单酸苄酯。进一步，所述的缩合反应是将缩合原料与乙酰天麻素溶于有机溶剂，在缩合剂和催化剂反应条件下，0～8℃搅拌反应得到乙酰天麻素衍生物；或者是由缩合原料在缩合剂、催化剂和有机溶剂存在下与乙酰天麻素加热反应得到乙酰天麻素衍生物。进一步，所述的有机溶剂为二氯甲烷或氯仿中的一种。进一步，所述的缩合剂为N,N'-二异丙基碳二亚胺或1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺或三乙胺中的一种。进一步，所述的催化剂为4-(二甲氨基)吡啶。本专利技术天麻素衍生物的制备方法简单易行，重现性好，污染小，工艺简单、对设备和条件要求较低，原料易得、产率和纯度高，三废排放少，同时适合工业化生产，可用于式I化合物的大量制备。目的三：乙酰天麻素衍生物在制备抗肝癌肿瘤活性药物中的应用。利用细胞增殖抑制实验(MTT法)对目标化合物进行了肝癌测试，结果表明化合物对肝癌细胞株HepG2，SMCC7721都与一定的抑制作用，其中化合物2-甲基-3-(4-(((2S，3R，4S，5R，6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苄基)-7-杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二羧酸酯对肝癌细胞株HepG2和SMCC7721的IC50值分别为55.33μM和42.07μM。附图说明图1为实例1的1H-NMR图谱；图2为实例1的13C-NMR图谱；图3为实例1的IR图谱；图4为实例1的LC-MS图谱；图5为实例2的1H-NMR图谱；图6为实例2的13C-NMR图谱；图7为实例2的IR图谱；图8为实例2的LC-MS图谱；图9为实例3的1H-NMR图谱；图10为实例3的13C-NMR图谱；图11为实例3的IR图谱；图12为实例3的LC-MS图谱。具体实施方式下面通过具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明：本专利技术所述的乙酰天麻素衍生物为具有通式I的衍生物：式中：R为烷基或者醇类化合物。R为甲基、乙基、苄基中的一种。本专利技术所述的乙酰天麻素衍生物的制备方法是先将顺丁烯二酸酐和呋喃在38℃以乙醚为溶剂经Diels-Alder反应制得5-烯去甲斑蝥素，接着是各种醇试剂对酸酐的取代反应，最后以4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)为催化剂，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCi)为缩合剂，控制温度在0-55℃与乙酰天麻素进行缩合反应得到目标物。其中，R为为烷基或者醇类化合物。所述缩合反应具体包括：步骤：是先将顺丁烯二酸酐和呋喃在38℃以乙醚为溶剂经Diels-Alder反应制得5-烯去甲斑蝥素，接着是各种醇试剂对酸酐的取代反应，最后以4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)为催化剂，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCi)为缩合剂，控制温度在0-55℃与乙酰天麻素进行缩合反应生成式I所示化合物。本专利技术所述的有机溶剂为二氯甲烷或者氯仿。本专利技术所述的缩合剂为为N,N'-二异丙基碳二亚胺或1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺或三乙胺中的一种。本专利技术所述的催化剂为4-(二甲氨基)吡啶。为了进一步理解本专利技术，下面结合实例对本专利技术进行进一步说明：实例1：称取12.02g经研钵研细的顺丁烯二酸酐于50ml圆底烧瓶中，随后加入90ml乙醚于圆底烧瓶中，搅拌使顺丁烯二酸酐溶解，接着用恒压滴液漏斗往圆底烧瓶中缓慢滴加13ml呋喃。滴毕，使体系温度升高到38℃，1h后，瓶中出现白色沉定，继续反应24h后，抽滤，得白色固体18.01g，收率为88本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种乙酰天麻素衍生物，其特征在于，所述的乙酰天麻素衍生物为具有通式I的衍生物：

【技术特征摘要】
1.一种乙酰天麻素衍生物，其特征在于，所述的乙酰天麻素衍生物为具有通式I的衍生物：其中，R表示烷基或者醇类化合物。2.根据权利要求1所述的乙酰天麻素衍生物，其特征在于：所述烷基为甲基、乙基或者苄基。3.根据权利要求1或2所述的乙酰天麻素衍生物制备方法，其特征在于：乙酰天麻素与缩合原料通过缩合反应得到乙酰天麻素衍生物，所述的缩合原料包括5-烯去甲斑蝥素单酸甲酯、5-烯去甲斑蝥素单酸乙酯和5-烯去甲斑蝥素单酸苄酯。4.根据权利要求3所述的乙酰天麻素衍生物制备方法，其特征在于：所述的缩合反应是将缩合原料与乙酰天麻素溶于有机溶剂，在缩合剂和催化剂反应条件下，...

【专利技术属性】
技术研发人员：余兰，徐昆仑，
申请(专利权)人：遵义医学院，
类型：发明
国别省市：贵州,52