一种胍类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法和应用技术

本发明专利技术的胍类化合物或其药学上可接受的盐一种非肽类蛋白的抑制剂，可抑制胰蛋白酶、激汰释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，从而制止这些酶所造成的病理生理变化。在临床上可用于急、慢性胰腺炎的治疗及辅助治疗，在休克病发时，能够抑制胰蛋白酶活性，组织起消化和破坏健康组织的“自动消化”过程，对于人体具有保护作用，在医药学领域，具有广阔的应用前景。

A guanidine compound or its pharmaceutically acceptable salt, preparation method and Application

The guanidine compound or its pharmaceutically acceptable salt, a non peptide protein inhibitor, can inhibit the activity of protease, such as trypsin, aglycone releasing enzyme, fibrinolytic enzyme and thrombin, thereby preventing the pathophysiological changes caused by these enzymes. In can be used for clinical treatment and adjuvant treatment of acute and chronic pancreatitis, in shock attack, can inhibit the activity of trypsin, digestion and tissue damage healthy tissue \automatic digestion process, has the protective effect on the human body, in the field of medicine, and has broad application prospects.

【技术实现步骤摘要】
一种胍类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法和应用
本专利技术属于药物制备
，涉及一种胍类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法和应用。
技术介绍
休克(shock)是机体由于各种严重致病因素引起的急性有效循环血量不足导致的以神经-体液因子失调与急性循环障碍为临床特征的临床综合征。这些致病因素包括大出血、创伤、中毒、烧伤、窒息、感染、过敏、心脏泵功能衰竭等。在临床各科尤其是急诊科和重症监护病房(ICU)，休克都是常见的严重并发症。每年全世界有超过100万病人发生休克而需要急救。休克的发生和处理与其直接诱因、患者原发疾病和慢性健康状况有着密切的联系，休克处理不积极或处理不当均可能导致包括多发性器官功能衰竭(MOF)在内的严重后果。若无药物迅速介入，病人的器官将会日渐衰败，降低存活机率。传统的观点认为MOF通常是由一个主要的原因(细菌，病毒，真菌，创伤，烧伤，外伤，手术，缺乏氧气，或超代谢)触发失控性炎症反应。MOF的许多案例不能被追回到一个特定的起源，但目前大多数的上市药物和临床试验药物对治疗休克和MOF都没有表现出显著的临床效果。最近的科学研究表明，在休克的条件下，上皮细胞的屏障破坏使小肠渗透性增强从而导致消化酶进入血液和淋巴系统，他们消化和破坏健康组织，称为“自动消化”的过程(MChang,TAlsaighetal.BreakdownofMucinasBarriertoDigestiveEnzymesintheIschemicRatSmallIntestine.PLOSone7:e40087)。肠道完整性的破坏，一般推测为是一个两步的过程。首先，有一个初步黏膜的黏液层的破坏，其次通过二次激活消化系统蛋白水解酶，在肠壁系统性炎症因子的生成。研究发现如果直接通过把酶抑制剂送至胃以及肠腔中抑制消化酶，可以抑制急性休克引发MOF的过程。从而能够大幅度减少由多种形式的休克(失血性休克，感染性休克，腹膜炎休克和肠缺血引发的休克)引起的炎症反应，进而使休克引起的死亡率下降(YT.Lee,J.Weietal.SuccessfulTreatmentWithContinuousEnteralProteaseInhibitorinaPatientWithSevereSepticShock.TransplantationProceedings,2012,44,817-819)。消化酶(digestiveenzyme)为参与消化的酶的总称，一般消化酶的作用是水解，有的消化酶由消化腺分泌，有的参与细胞内消化，按照种类来分，主要可以分为以下几类：胰蛋白酶(trypsin)、脂肪酶(lipase)、淀粉酶(Amylase)、纤溶酶(plasmin)、胰凝乳蛋白酶(Chymotrypsin)。其中胰蛋白酶是一种参与消化的最主要的消化酶，它是一种丝氨酸蛋白酶，发现在许多脊椎动物中，非活性的酶原胰蛋白酶原产生在胰腺中，经过激活生成胰蛋白酶。胰蛋白酶裂解主要是在肽链的氨基酸赖氨酸(Lys)或精氨酸(Arg)的羧基侧的。胰蛋白酶的目前在市场上销售的主要抑制剂有以下几种：1)Aprotinin(Trasylol)由Bayer公司研发和生产，Aprotinin是一个有58个氨基酸组成的多肽，能够高效地抑制胰蛋白酶的丝氨酸活性位点(LYang,WDong,JHeetal.ExpressionandpurificationofnaturalN-terminalrecombinantbovinepancreatictrypsininhibitorfromPichiapastoris,2008Biol.Pharm.Bull.31:1680)。2)加贝酯(GabexateMesilate,FOY)由日本小野药品株式会社开发的非肽类蛋白酶抑制剂，可抑制胰蛋白酶、激肽释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，从而制止这些酶所造成的病理生理变化SMori,YItohetal2003JpharmacolSci92:420。3)卡莫司他(camostatmesilate，Foipan)也是由日本小野药品株式会社开发的非肽类蛋白酶抑制剂，是加贝酯的类似物但活性优于加贝酯。它对胰蛋白酶、激肽释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶、补体第一成分酯酶有很强的抑制作用SMori,YItohetal2003JpharmacolSci92:420。因此，在本领域中，期望寻找一种能够抑制消化酶活性的药物化合物。
技术实现思路
针对现有技术，本专利技术的目的在于提供一种胍类化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法和应用。为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：一方面，本专利技术提供一种胍类化合物或其药学上可接受的盐，所述胍类化合物具有如下式I所示的结构：其中，A1为芳基或杂芳基，A2为芳基、杂芳基或环烷基，B为氮原子或取代或未取代的含氮杂环基，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、亚硝基、硝基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、中的任意一种或至少两种的组合，R12、R13、R14、R15、R16和R17彼此独立地为羟基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的氨基或者取代或未取代的胍基，X0、X1和X2彼此独立地为O或N或者不存在；R9、R10和R11彼此独立地为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、亚硝基、硝基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，X、Y和Z独立地为C、O、N或S，n1为0或1，n2为0-8的整数。在本专利技术中，所述胍类化合物具有抑制胰蛋白酶活性的作用。在本专利技术中，式I所示的结构中，R1、R2、R3和R4只是形象地表明在A1基团上具有多个取代基，并不表示确切地只含有4个取代基，R5、R6、R7和R8也同样只是形象地表明在A2基团上具有多个取代基，并不表示确切地只含有4个取代基，其可以是3个、4个、5个、6个等等，如上所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地为所述基团中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合，也就是说可以是多于表观上所表示的4个基团，例如在A1为五元芳基时，A1基团上的取代基的个数可以为4个，可以为少于4个，如果A1为六元芳基时，A1基团上的取代基的个数可以为4个，可以为少于4个，也可以为5个。在本专利技术中，芳基是指单环、二环或三环的碳环芳香基团，并且包括含有两个通过共价键直接连接的单环碳环芳香基团。杂芳基指含有一个或多个选自S、N或O的杂原子的单环、二环或三环芳香基团，并包括含有通过共价键直接相连的两个此类单环或者一个此类单环和一个单环芳基环的基团。优选地，所述芳基为苯基、联苯基或萘基。优选地，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、吲哚基或吲唑基。优选地，A1为苯基、萘基、吡啶基或呋喃基，优选苯基。优选地，A2为苯基、萘基、吡啶基或环烷基，优选苯基或环烷基。优选地，所述环烷基为取代或未取代的C3-C6本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胍类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述胍类化合物具有如下式I所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种胍类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述胍类化合物具有如下式I所示的结构：其中，A1为芳基或杂芳基，A2为芳基、杂芳基或环烷基，B为氮原子或取代或未取代的含氮杂环基，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、亚硝基、硝基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、中的任意一种或至少两种的组合，R12、R13、R14、R15、R16和R17彼此独立地为羟基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的氨基或者取代或未取代的胍基，X0、X1和X2彼此独立地为O或N或者不存在；R9、R10和R11彼此独立地为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、亚硝基、硝基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基，X、Y和Z独立地为C、O、N或S，n1为0或1，n2为0-8的整数。2.根据权利要求1所述的胍类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述芳基为苯基、联苯基或萘基；优选地，所述杂芳基为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、吲哚基或吲唑基；优选地，A1为苯基、萘基、吡啶基或呋喃基，优选苯基；优选地，A2为苯基、萘基、吡啶基或环烷基，优选苯基或环烷基；优选地，所述含氮杂环基为含氮环烷基或吡啶基；优选地，所述含氮环烷基为碳原子数为3-8的含氮环烷基；优选地，所述含氮环烷基为优选地，所述药学上可接受的盐为胍类化合物的碱加成盐或酸加成盐；优选地，所述碱加成盐中所述碱包括无机碱和有机碱；优选地，所述无机碱为碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物；优选地，所述有机碱为N-甲基-D-葡糖胺、胆碱三(羟甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶或二苄基胺中的任意一种；优选地，所述酸加成盐中所述酸为无机酸或有机酸；优选地，所述无机酸选自碘酸、磷酸、硫酸、氢碘酸、氢溴酸、硝酸、溴酸或盐酸中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述有机酸选自乙酸、三氟乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸或扁桃酸中的任意一种或至少两种的组合，优选三氟乙酸或甲磺酸。3.根据权利要求1或2所述的胍类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述胍类化合物的药学上可接受的盐为具有式(1)-式(31)所示结构的化合物中的任意一种或至少两种的组合：4.根据权利要求1-3中任一项所述的胍类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述胍类化合物的制备方法包括以下步骤：(1)利用式II所示化合物与三光气或N,N'-羰基二咪唑反应制备得到式III所示化合物，反应式如...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛建，李伟，张浩义，洪少龙，
申请(专利权)人：瑞阳上海新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31