一种依鲁替尼及其关键中间体的制备新方法技术

本发明专利技术涉及一种依鲁替尼及其关键中间体的制备新方法，避免了现有合成工艺较为严苛的反应条件，以及价格昂贵的起始物料和试剂。采用一锅化法反应合成关键中间体，简化了较为繁琐的后处理操作，降低了成本。获得的中间体纯度在99%以上，收率较高，操作简单，适于工业化生产。

A ibrutinib and key intermediate preparation method

A new method of the present invention relates to a preparation ibrutinib and key intermediates, avoid the reaction conditions of the existing synthesis technology more stringent, and expensive starting materials and reagents. The one - pot reaction is used to synthesize key intermediates, which simplifies the tedious post treatment operation and reduces the cost. The purity of the intermediate is above 99%, the yield is high, the operation is simple, and it is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种依鲁替尼及其关键中间体的制备新方法
本专利技术涉及依鲁替尼及其中间体的制备方法，属于制药

技术介绍
依鲁替尼的化学名称为1-[(3R)-3-[4-Amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one，CAS号为936563-96-1，是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，2013年2月被FDA授予突破性治疗药物资格，并分别于2013年11月13日和2014年2月12日批准为套细胞淋巴瘤(MCL)和白血病(CLL)的治疗药物。依鲁替尼的合成路线较长，目前文献报道的路线主要有以下两条：1.4-苯氧基苯甲酰氯和丙二腈作用，得到中间体IM2。中间体IM2和TMSCH2N2反应得到中间体3，它和水合肼反应得到咪唑中间体IM5。化合物IM5在甲酰胺中加热成环得到中间体IM6。IM6和哌啶醇进行Mitsunobu缩合得中间体4，再脱保护得中间体IM7。IM7与丙烯酰氯酰胺化反应得到依鲁替尼（Pan，Z.，ChemMedChem.，2007，2，58-61）。2.化合物5为起始原料，用碘代丁二酰亚胺进行碘代反应得到碘代物6，碘代物6与化合物7进行Suzuki偶联反应，得到中间体IM6。中间体IM6与哌啶醇缩合反应得到中间体4，然后脱Boc保护得到中间体IM7，再与丙烯酰氯反应得依鲁替尼（Honigberg，L.，US7514444，2009）。上述路线主要存在如下问题:1.路线1用到三甲基硅重氮甲烷（TMSCH2N2）,此物具有一定危险性，工业化较为困难（叶锋，CN201210310343.9）；且该路线操作比较繁琐。2.路线2Suzuki偶联反应条件较为苛刻，需要严格的无水无氧操作；且化合物5，以及所用偶联催化剂价格昂贵，成本较大。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决上述方法存在的一些问题，降低成本，简化操作，开发适于工业化生产的合成工艺。本专利技术提供了一种依鲁替尼及其关键中间体的合成新方法，具体采用以下步骤进行：（1）化合物IM4的合成采用一锅化法：（a）四氢呋喃为溶剂，化合物IM1与丙二腈在缚酸剂三乙胺的作用下低温反应1-2h；（b）无需进一步处理，直接向上述反应液在低温下滴加三氯氧磷，滴加完毕继续反应1-2h；（c）无需进一步处理，直接向上述反应液在低温下滴加25%-28%的氨水，滴加完毕继续反应1-2h，后滴加水，抽滤所得固体，干燥，可得化合物IM4；其特征在于，步骤（a）（b）（c）为一锅化反应，中间无需任何后处理；步骤（a）中，化合物IM1，丙二腈与三乙胺的摩尔比为1：1：1，所述低温为-5-5oC。步骤（b）中，三氯氧磷滴加的量为1.5摩尔当量，所述低温为-5-5oC。步骤（c）中，氨水滴加量为5摩尔当量，所述低温为-5-20oC。（2）化合物IM4与水合肼在溶媒中回流得到IM5；其特征在于，化合物IM4与水合肼的摩尔比为1：3；溶媒为低级醇类溶剂，如甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇等，优选甲醇，乙醇。（3）IM5与甲酰胺高温反应得到IM6。（4）IM6与N-Boc羟基哌嗪经Mitsunobu缩合，盐酸脱Boc保护反应得到中间体IM7，中间不需要提纯。（5）IM7与丙烯酸在缩合剂HBTU的作用下酰胺化反应得到依鲁替尼。具体实施方式：以下通过实施例的具体实施方式，对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明。但并不将此理解为本专利技术的上述内容仅限于以下实施例。实施例1依鲁替尼及其关键中间体的制备（1）向250mL三口瓶中加入IM1（15.3g，0.066mol），丙二腈（4.4g，0.066mol），四氢呋喃60mL，冰浴冷却至內温-5-5oC，搅拌下慢慢滴加三乙胺（6.7g，0.066mol），控制內温不超过5oC，滴完继续搅拌1h。（2）向上述反应液慢慢滴加三氯氧磷（15.2g，0.099mol），控制內温不超过5oC，滴完继续搅拌1h。（3）向上述反应液慢慢滴加25%-28%氨水（47mL），控制內温不超过20oC，滴完继续搅拌1h，然后滴加水（100mL），滴完继续搅拌0.5h，抽滤，水洗（30mlx3），真空干燥（45oC，-0.09MPa）过夜，得IM4为黄色固体（10.4g，三步总收率60%）。（4）向50mL圆底烧瓶中加入IM4（8.8g，0.034mol），85%水合肼（6.0g，0.102mol）和甲醇（18mL），加热至回流反应1h，冷却至室温，析出固体，过滤，真空干燥（45oC，-0.09MPa）过夜，得IM5（6.0g，64%）。（5）向100mL圆底烧瓶中加入IM5（5.3g，0.019mol）和甲酰胺（60mL），加热至180oC反应4h，冷却至室温，加入水（60mL），析出固体，过滤，真空干燥（45oC，-0.09MPa）过夜，得IM6（3.8g，66%）。HPLC纯度：99.45%。（6）向250mL三口瓶中依次加入IM6（4.5g,0.015mol），N-Boc羟基哌嗪（3.6g，0.018mol），三苯基膦（7.9g，0.03mol）和四氢呋喃（45mL），冰浴冷却，搅拌下滴加DIAD（6.1g，0.03mol），控制温度不超过20摄氏度，滴加完毕后，常温搅拌约5h。往反应瓶中加入45mL浓盐酸，常温搅拌约5h。浓缩除去四氢呋喃，倒入150mL水中，二氯甲烷洗涤，水层用碳酸钾调节pH至中性，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得IM7（4.0g，69%）。（7）向100mL三口瓶中依次加入IM7（1.5g，0.004mol），丙烯酸（0.3g，0.004mol），HBTU（1.8g，0.005mol），DIPEA（1.0g，0.008mol）以及二氯甲烷（45mL），常温搅拌约4h，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，异丙醇重结晶得依鲁替尼（0.8g，45%）。本文档来自技高网...

【技术保护点】
权利要求的项数：7一种依鲁替尼及其关键中间体的制备方法，其特征在于，按以下步骤进行：（1）四氢呋喃为溶剂，化合物IM1与丙二腈在缚酸剂三乙胺的作用下低温反应1‑2 h得到IM2；（2）无需进一步处理，直接向上述反应液在低温下滴加三氯氧磷，滴加完毕继续反应1‑2 h得到IM3；（3）无需进一步处理，直接向上述反应液在低温下滴加25%‑28%的氨水，滴加完毕继续反应1‑2 h，后滴加水，抽滤所得固体，干燥，可得化合物IM4；

【技术特征摘要】
1.权利要求的项数：7一种依鲁替尼及其关键中间体的制备方法，其特征在于，按以下步骤进行：（1）四氢呋喃为溶剂，化合物IM1与丙二腈在缚酸剂三乙胺的作用下低温反应1-2h得到IM2；（2）无需进一步处理，直接向上述反应液在低温下滴加三氯氧磷，滴加完毕继续反应1-2h得到IM3；（3）无需进一步处理，直接向上述反应液在低温下滴加25%-28%的氨水，滴加完毕继续反应1-2h，后滴加水，抽滤所得固体，干燥，可得化合物IM4；（4）化合物IM4与水合肼在溶媒中加热回流反应1h，后冷却析出固体，过滤，得化合物IM5；（5）化合物IM5与甲酰胺于180oC下反应4h，降温，往反应液加入水，析出固体，过滤，干燥，即得依鲁替尼关键中间体IM6；（6）化合物IM6与N-Boc羟基哌嗪在偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）与三苯基膦（Ph3P）作用下发生Mitsunobu反应，不用进一步纯化，直接在盐酸作用下脱Boc生成化合物IM7；（7）化合物IM7与丙烯酸在O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯（HBTU）和N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）存在下反应生成依鲁替尼。2.根据权利要求1所述的一种依鲁...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁静，刘武，张霞，
申请(专利权)人：南京亿华药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32