新型3‑吲哚取代的衍生物、药物组合物及使用方法技术

式I的化合物：

Derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use of new 3 substituted indole

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型3-吲哚取代的衍生物、药物组合物及使用方法专利
本专利技术涉及新型3-(吲哚-3-基)-吡啶衍生物，包括其药学上可接受的对映异构体、盐和溶剂合物。本专利技术的化合物是TDO2(色氨酸2,3-双加氧酶)的抑制剂且可用作治疗性化合物，尤其用于治疗和/或预防癌症。专利技术背景在发现色氨酸分解代谢对维持胎盘的免疫赦免的重要性(Munn,D.H.等人,Science,1998,281,1191-1193)二十年后，越来越多的证据将其生物相关性扩展到超越免疫耐受性而非自身。根据公认的概念，色氨酸(一种必需氨基酸)在肿瘤、免疫赦免位点或炎症部位的局部微环境中被分解代谢(MellorAL和MunnDH.,NatRevImmunol,2008,8,74-80)。在这些组织中，癌细胞、免疫细胞或特殊上皮细胞(例如胎盘中的合体细胞滋养层)在肿瘤中产生免疫抑制环境，其通过诱导T细胞无反应性，且通过耗尽色氨酸以及免疫抑制色氨酸分解代谢产物的蓄积而凋亡，来关闭肿瘤和肿瘤引流淋巴结中的抗肿瘤免疫应答(MunnDH等人,JExpMed.,1999,189,1363-1372；FallarinoF等人,Cel本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.17 IB PCT/IB2015/051957;2015.08.10 US 62/21.式I的化合物：或其药学上可接受的对映异构体、盐或溶剂合物，其中：X1和X2各自独立地表示H、卤素、OH、OR7或C1-C4烷基；R1、R2和R3独立地为：H、卤素、氰基、R7、OR7、NR7R8、CONR7、N(R7)COR8、SO2R7或烷基NR7R8；Q为H或COR7或者CONR7R8；R7和R8独立地为(i)H；(ii)NH2；(iii)C1至C6支化或非支化的烷基，其任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基选自氧代、氨基、OH、卤素或C1至C4烷基中的一种或多种；(iv)C1-C3烷基-杂环；或者(v)杂环，其中(iv)或(v)的所述杂环为任选地被取代的五或六元杂环，其中取代基为氧代、OH、NH2或C1至C3烷基，其任选地被一个至三个取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、OH、氧代或氨基中的一种或多种；A1和A2一起形成包含SO2NR5CR9'R9的5-元稠合环结构，其中R9'为H，或者R9'和R9各自为甲基，其中当R9'为H时，R9为氢原子、环丙基或者选自下列的任选地被取代的基团：C1-C6烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基或烷基杂芳基，其中所述任选地被取代的基团具有一个、两个或三个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基、OH、氧代或氨基中的一种或多种；R5和R6独立地为：(I')H；(ii')氧代；(iii')氨基；或者(iv')选自下列的任选地被取代的基团：(v')线性或支化的C1-C6烷基，其任选地被至多三个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、OR9、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9R10、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、SOR9、芳基或CO-烷基中的一种或多种，(vi’)杂环基或C1-C3烷基-杂环基，所述杂环基任选地被至多三个取代基取代，所述取代基选自下列中的一种或多种：卤素、羟基、氧代、OR9、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9R10、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、SO2R9、芳基、CO-烷基、在其主链中具有2个N原子的五或六元杂环、被F和三个OH取代的哌啶，或者烷基，所述烷基任选地被一个至三个基团取代，所述基团选自卤素、羟基、氧代、氨基或COOH中的一种或多种；(vii')环烷基，其任选地被至多三个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、OR9、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9R10、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、SO2R9、芳基、CO-烷基或C1-C6烷基，其任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、氨基或COOH；R9和R10各自独立地表示氢原子或者选自下列的任选地被取代的基团：C1-C6烷基，其中当被取代时，所述C1-C6烷基具有一个、两个或三个基团，所述基团选自卤素、羟基、氧代、氨基或COOH中的一种或多种，杂环基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，杂芳基，杂芳基烷基或烷基杂芳基，其中当被取代时，所述芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基具有至多三个取代基，其为卤素、羟基、氧代、OR9、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9R10、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、SO2R9、CO-烷基或氨基中的一种或多种。2.权利要求1的化合物，其中Q为H。3.权利要求1的化合物，其中X1和X2独立地为H、F或Cl。4.权利要求3的化合物，其中X1为H并且X2为F。5.权利要求1的化合物，其中A2为H。6.权利要求1的化合物，其中R5为C1-C3烷基-杂环基，其任选地被至多三个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-C6烷基、羟基、氧代、OR9、COOR9、CONR9R10、NR9COR10、NR9R10、SO2R9、SO2NR9R10、NR9SO2R10、SO2R9。7.权利要求1的化合物，其中R9为任选地被OH或卤素取代的C1-C4烷基。8.权利要求1的化合物，其中所述化合物为盐形式。9.权利要求1的化合物，其中所述化合物不为盐形式。10.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物，或者(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物，(+)-3-乙基-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(-)-3-乙基-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-丙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-丙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-异丙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-异丙基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(+)-3-环丙基-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(-)-3-环丙基-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(羟甲基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-羧酸甲酯1,1-二氧化物，(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺1,1-二氧化物，(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺1,1-二氧化物，(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺1,1-二氧化物，(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺1,1-二氧化物，(+)-3-(氨基甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(-)-3-(氨基甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(-)-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)氨基甲酸甲酯，(+)-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)氨基甲酸甲酯，(-)-N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)乙酰胺，(+)-N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)乙酰胺，(-)-3-((二甲基氨基)甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(+)-3-((二甲基氨基)甲基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(+)-N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)-N-甲基乙酰胺，(-)-N-((5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-3-基)甲基)-N-甲基乙酰胺，(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(2-羟基乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-(2-羟基乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，2-(2-氨基乙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，2-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-羟基乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(S)-2-(2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(R)-2-(2,3-二羟基丙基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢-苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(R)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(S)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(四氢呋喃-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺，3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酰胺，(+)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺，(-)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基丙酰胺，(+)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酰胺，(-)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)丙酰胺，(+)-3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮，(-)3-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮，(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-2-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(-)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基乙-1-磺酰胺，(+)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)-N-甲基乙-1-磺酰胺，(-)-2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙-1-磺酰胺，(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(-)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-羟基乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(-)1-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)哌嗪-2-酮，(+)1-(2-(5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3-甲基-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙基)哌嗪-2-酮，(+)-5-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(2-(5-羟基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基)-3-甲基-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物，(...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·宁科维奇，S·克罗西尼亚尼，S·A·斯凯尔斯，I·J·麦卡尔平，M·R·柯林斯，A·马代尔纳，M·威思，
申请(专利权)人：辉瑞公司，伊特奥斯医疗，
类型：发明
国别省市：美国,US