能够实现软骨复壮的小分子制造技术

本发明专利技术尤其提供了用于激活感受态成体软骨细胞中的增殖程序的方法和化合物。

Small molecules can realize the rejuvenation of the cartilage

In particular, the present invention provides a method and a compound for activating a proliferation program in a receptive adult chondrocyte.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】能够实现软骨复壮的小分子相关申请的交叉引用本申请要求2015年2月27日提交的美国临时申请第62/126,010号的优先权，其特此整体援引加入本文用于所有目的。关于在联邦资助的研究和开发下做出的专利技术权的声明本专利技术在根据美国陆军医学研究与装备司令部(U.S.Army,MedicalResearchandMaterielCommand)颁布的授权W81XWH-13-1-0465下在政府支持下做出。美国政府具有本专利技术的某些权利。对作为ASCII文件呈递的“序列表”、表或计算机程序列表附录的提及在文件48539_516001WO_ST25.TXT(创建于2016年2月29日，8,611字节，机器格式IBM-PC，MS-Windows操作系统)中书写的序列表援引加入本文。
技术介绍
关节软骨是从软骨细胞形成的高度特异性组织，其保护动关节的骨免于与负重和冲击有关的力，并允许在关节面之间几乎无摩擦的运动。软骨损伤和微小再生(minimalregeneration)经常导致骨关节炎，其特征在于关节(包括关节软骨和软骨下骨)的降解。仅在美国，骨关节炎(OA)当前影响超过2500万人，从而使得关节本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.27 US 62/126,0101.结构式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：A是CR14或N；B是CR16或N；X是O、NR19或S；L1是键或者被取代的或未被取代的C1-C3亚烷基；n1是0-4的整数；m1和v1独立地是1或2；R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R10是氢、卤素、-CX10.13、-CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.13、-OCHX11.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R12是氢、卤素、-CX12.13、-CHX12.12、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.13、-OCHX12.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R13是氢、卤素、-CX13.13、-CHX13.12、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.13、-OCHX13.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R14是氢、卤素、-CX14.13、-CHX14.12、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.13、-OCHX14.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、卤素、-CX15.13、-CHX15.12、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.13、-OCHX15.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R16是氢、卤素、-CX16.13、-CHX16.12、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.13、-OCHX16.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R17是氢、卤素、-CX17.13、-CHX17.12、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.13、-OCHX17.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R18是氢、卤素、-CX18.13、-CHX18.12、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.13、-OCHX18.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C和R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1和X18.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F，前提条件是，当A是CR14、B是CR16、L1是键、且R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19独立地是氢时，则R10不是溴。2.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是键且X是NH。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R13、R15、R17和R18独立地是氢。4.根据权利要求3所述的化合物，其中R8、R9、R11和R12独立地是氢。5.根据权利要求4所述的化合物，其中：A是CR14；且B是CR16。6.根据权利要求5所述的化合物，其中：R10是氢、氟、氯、碘、-CX10.13、-CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且R14和R16独立地是氢。7.根据权利要求6所述的化合物，其中R10是氟、氯或碘。8.根据权利要求2所述的化合物，其中R8、R9、R11、R12、R13、R15、R17和R18独立地是氢。9.根据权利要求8所述的化合物，其中：A是N；B是CR16；且R16是氢。10.根据权利要求9所述的化合物，其中R10是氟、氯、溴或碘。11.根据权利要求8所述的化合物，其中：A和B独立地是N；且R10是氟、氯、溴或碘。12.结构式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：n1是0-4的整数；m1和v1独立地是1或2；R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R10是氢、氟、氯或碘、-CX10.13、-CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.13、-OCHX11.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R12是氢、卤素、-CX12.13、-CHX12.12、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.13、-OCHX12.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R13是氢、卤素、-CX13.13、-CHX13.12、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.13、-OCHX13.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R14是氢、卤素、-CX14.13、-CHX14.12、-CH2X14.1、-CN、-SOn1R14A、-SOv1NR14BR14C、-NHNR14BR14C、-ONR14BR14C、-NHC(O)NHNR14BR14C、-NHC(O)NR14BR14C、-N(O)m1、-NR14BR14C、-C(O)R14D、-C(O)OR14D、-C(O)NR14BR14C、-OR14A、-NR14BSO2R14A、-NR14BC(O)R14D、-NR14BC(O)OR14D、-NR14BOR14D、-OCX14.13、-OCHX14.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、卤素、-CX15.13、-CHX15.12、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.13、-OCHX15.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R16是氢、卤素、-CX16.13、-CHX16.12、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.13、-OCHX16.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R17是氢、卤素、-CX17.13、-CHX17.12、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.13、-OCHX17.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R18是氢、卤素、-CX18.13、-CHX18.12、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.13、-OCHX18.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C和R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1和X18.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。13.结构式(IIIb)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：n1是0-4的整数；m1和v1独立地是1或2；R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R10是氢、卤素、-CX10.13、-CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.13、-OCHX11.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R12是氢、卤素、-CX12.13、-CHX12.12、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.13、-OCHX12.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R13是氢、卤素、-CX13.13、-CHX13.12、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.13、-OCHX13.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、卤素、-CX15.13、-CHX15.12、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.13、-OCHX15.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R16是氢、卤素、-CX16.13、-CHX16.12、-CH2X16.1、-CN、-SOn1R16A、-SOv1NR16BR16C、-NHNR16BR16C、-ONR16BR16C、-NHC(O)NHNR16BR16C、-NHC(O)NR16BR16C、-N(O)m1、-NR16BR16C、-C(O)R16D、-C(O)OR16D、-C(O)NR16BR16C、-OR16A、-NR16BSO2R16A、-NR16BC(O)R16D、-NR16BC(O)OR16D、-NR16BOR16D、-OCX16.13、-OCHX16.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R17是氢、卤素、-CX17.13、-CHX17.12、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.13、-OCHX17.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R18是氢、卤素、-CX18.13、-CHX18.12、-CH2X18.1、-CN、-SOn1R18A、-SOv1NR18BR18C、-NHNR18BR18C、-ONR18BR18C、-NHC(O)NHNR18BR18C、-NHC(O)NR18BR18C、-N(O)m1、-NR18BR18C、-C(O)R18D、-C(O)OR18D、-C(O)NR18BR18C、-OR18A、-NR18BSO2R18A、-NR18BC(O)R18D、-NR18BC(O)OR18D、-NR18BOR18D、-OCX18.13、-OCHX18.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R19是氢、-COR19D、-C(O)NHNR19BR19C、-C(O)OR19D、-SO2R19A、C(O)NR19BR19C、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的杂芳基；R1A、R1B、R1C、R1D、R2A、R2B、R2C、R2D、R3A、R3B、R3C、R3D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C、R6D、R7A、R7B、R7C、R7D、R8A、R8B、R8C、R8D、R9A、R9B、R9C、R9D、R10A、R10B、R10C、R10D、R11A、R11B、R11C、R11D、R12A、R12B、R12C、R12D、R13A、R13B、R13C、R13D、R14A、R14B、R14C、R14D、R15A、R15B、R15C、R15D、R16A、R16B、R16C、R16D、R17A、R17B、R17C、R17D、R18A、R18B、R18C和R18D独立地是氢、卤素、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCCl3、-OCBr3、-OCI3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；与同一氮原子键合的R1B、R1C、R2B、R2C、R3B、R3C、R4B、R4C、R5B、R5C、R6B、R6C、R7B、R7C、R8B、R8C、R9B、R9C、R10B、R10C、R11B、R11C、R12B、R12C、R13B、R13C、R14B、R14C、R15B、R15C、R16B、R16C、R17B、R17C、R18B和R18C取代基可以任选地连接以形成被取代的或未被取代的杂环烷基或者被取代的或未被取代的杂芳基；且X1.1、X2.1、X3.1、X4.1、X5.1、X6.1、X7.1、X8.1、X9.1、X10.1、X11.1、X12.1、X13.1、X14.1、X15.1、X16.1、X17.1和X18.1独立地是-Cl、-Br、-I或-F。14.结构式(IIIc)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：n1是0-4的整数；m1和v1独立地是1或2；R8是氢、卤素、-CX8.13、-CHX8.12、-CH2X8.1、-CN、-SOn1R8A、-SOv1NR8BR8C、-NHNR8BR8C、-ONR8BR8C、-NHC(O)NHNR8BR8C、-NHC(O)NR8BR8C、-N(O)m1、-NR8BR8C、-C(O)R8D、-C(O)OR8D、-C(O)NR8BR8C、-OR8A、-NR8BSO2R8A、-NR8BC(O)R8D、-NR8BC(O)OR8D、-NR8BOR8D、-OCX8.13、-OCHX8.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R9是氢、卤素、-CX9.13、-CHX9.12、-CH2X9.1、-CN、-SOn1R9A、-SOv1NR9BR9C、-NHNR9BR9C、-ONR9BR9C、-NHC(O)NHNR9BR9C、-NHC(O)NR9BR9C、-N(O)m1、-NR9BR9C、-C(O)R9D、-C(O)OR9D、-C(O)NR9BR9C、-OR9A、-NR9BSO2R9A、-NR9BC(O)R9D、-NR9BC(O)OR9D、-NR9BOR9D、-OCX9.13、-OCHX9.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R10是氢、卤素、-CX10.13、-CHX10.12、-CH2X10.1、-CN、-SOn1R10A、-SOv1NR10BR10C、-NHNR10BR10C、-ONR10BR10C、-NHC(O)NHNR10BR10C、-NHC(O)NR10BR10C、-N(O)m1、-NR10BR10C、-C(O)R10D、-C(O)OR10D、-C(O)NR10BR10C、-OR10A、-NR10BSO2R10A、-NR10BC(O)R10D、-NR10BC(O)OR10D、-NR10BOR10D、-OCX10.13、-OCHX10.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R11是氢、卤素、-CX11.13、-CHX11.12、-CH2X11.1、-CN、-SOn1R11A、-SOv1NR11BR11C、-NHNR11BR11C、-ONR11BR11C、-NHC(O)NHNR11BR11C、-NHC(O)NR11BR11C、-N(O)m1、-NR11BR11C、-C(O)R11D、-C(O)OR11D、-C(O)NR11BR11C、-OR11A、-NR11BSO2R11A、-NR11BC(O)R11D、-NR11BC(O)OR11D、-NR11BOR11D、-OCX11.13、-OCHX11.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R12是氢、卤素、-CX12.13、-CHX12.12、-CH2X12.1、-CN、-SOn1R12A、-SOv1NR12BR12C、-NHNR12BR12C、-ONR12BR12C、-NHC(O)NHNR12BR12C、-NHC(O)NR12BR12C、-N(O)m1、-NR12BR12C、-C(O)R12D、-C(O)OR12D、-C(O)NR12BR12C、-OR12A、-NR12BSO2R12A、-NR12BC(O)R12D、-NR12BC(O)OR12D、-NR12BOR12D、-OCX12.13、-OCHX12.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R13是氢、卤素、-CX13.13、-CHX13.12、-CH2X13.1、-CN、-SOn1R13A、-SOv1NR13BR13C、-NHNR13BR13C、-ONR13BR13C、-NHC(O)NHNR13BR13C、-NHC(O)NR13BR13C、-N(O)m1、-NR13BR13C、-C(O)R13D、-C(O)OR13D、-C(O)NR13BR13C、-OR13A、-NR13BSO2R13A、-NR13BC(O)R13D、-NR13BC(O)OR13D、-NR13BOR13D、-OCX13.13、-OCHX13.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R15是氢、卤素、-CX15.13、-CHX15.12、-CH2X15.1、-CN、-SOn1R15A、-SOv1NR15BR15C、-NHNR15BR15C、-ONR15BR15C、-NHC(O)NHNR15BR15C、-NHC(O)NR15BR15C、-N(O)m1、-NR15BR15C、-C(O)R15D、-C(O)OR15D、-C(O)NR15BR15C、-OR15A、-NR15BSO2R15A、-NR15BC(O)R15D、-NR15BC(O)OR15D、-NR15BOR15D、-OCX15.13、-OCHX15.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基或者被取代的或未被取代的杂芳基；R17是氢、卤素、-CX17.13、-CHX17.12、-CH2X17.1、-CN、-SOn1R17A、-SOv1NR17BR17C、-NHNR17BR17C、-ONR17BR17C、-NHC(O)NHNR17BR17C、-NHC(O)NR17BR17C、-N(O)m1、-NR17BR17C、-C(O)R17D、-C(O)OR17D、-C(O)NR17BR17C、-OR17A、-NR17BSO2R17A、-NR17BC(O)R17D、-NR17BC(O)OR17D、-NR17BOR17D、-OCX17.13、-OCHX17.12、被取代的或未被取代的烷基、被取代的...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·叶夫谢耶恩柯，B·J·万汉德尔，V·约翰，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US