一种4‑三氟甲基烟酸的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了4‑三氟甲基烟酸的新型合成工艺，以4‑氨基‑1,1,1‑三氟‑3‑丁烯‑2‑酮制备N‑1‑甲氧基‑2‑甲氧羰基乙基‑4,4,4‑三氟‑3‑酮‑1‑丁烯胺，然后在碱的作用下，一锅法关环水解高产率的得到4‑三氟甲基烟酸的方法。该方法以其独特的新颖性，较高的总收率，低廉的成本，简便的操作，较低的设备要求，能够满足工业化大生产的需求。

A process for synthesizing 4 three fluorine methyl nicotinic acid

The invention discloses a novel process for synthesis of 4 three fluorine methyl nicotinate, with 4 amino 1,1,1 three 3 butene 2 fluorine ketone preparation N 1 methoxy 2 methoxycarbonylethy 4,4,4 three 3 1 fluorine ketone butene amine, then in the presence of alkali by one pot cyclization yield 4 hydrolysis method three nicotinic acid methyl fluoride. The method can meet the needs of industrial production with its unique novelty, high total yield, low cost, simple operation and low equipment requirements.

【技术实现步骤摘要】
一种4-三氟甲基烟酸的合成工艺
本专利技术涉及一种化工产品合成方法，尤其是涉及一种4-三氟甲基烟酸的合成工艺。
技术介绍
4-三氟甲基烟酸是一种重要的医药和农药中间体，在新农药创制方面被广泛使用，在已成药方面，最显著的例子就是作为农药氟啶虫酰胺的重要合成原料。目前对于4-三氟甲基烟酸的合成报道有以下几种：公开号为CN101851193A的专利曾报道过一种方法，值得一提的是该专利的法律状态为“专利技术专利申请公布后的视为撤回”，其在专利报道中对2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶的物化性质描述与事实不符，该步反应收率仅为28.2％。其后一步对3-氰基-4-三氟甲基吡啶的核磁数据报道与事实不符，收率也仅为52.5％。再往后得到的4-三氟甲基烟酸其报道的核磁数据也与事实不符。其总反应路线如下：美国专利US5360806A报道了一种使用2,6-二氯-4-三氟甲基吡啶为原料，经过LDA，二氧化碳上羧基后还原水解后制备4-三氟甲基烟酸的方法。该方法中不仅使用到了小于-50℃的低温反应，大大提高了工业化大生产的难度，而且其起始原料2,6-二氯-4-三氟甲基吡啶价格昂贵，大大提高了生产成本，完全不适合工业化生产。其总反应路线如下：日本的石原化工在专利US005708175A中报道了一种使用4-氨基-1-三氟甲基-3-烯-2-酮为起始原料制备长链化合物A，再经由A关环水解得到4-三氟甲基烟酸的方法，之后专利JP2007210923又对该方法进行了进一步的完善，但总体上来说，该方法在制备长链化合物A的过程中使用到的反应条件过于苛刻，需要在-50℃下低温反应3小时，而且其单步收率最高只有84.8％，关环收率只有78.1％，两步总收率66.2％，对工业化操作要求较高。其反应路线如下：与上述方法相类似的，专利EP1460071A1也报道了一种经由关环得到3-氰基-4-三氟甲基吡啶，再经历水解制备4-三氟甲基烟酸的方法。但是该方法中，关环收率仅为45.3％。而且其原料成本过高，生产成本巨大。其反应路线如下：
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种工艺合理、产率较高、设备成本和原料成本相对较低的工业化生产4-三氟甲基烟酸的工艺。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：一种4-三氟甲基烟酸的合成工艺，以4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮制备N-1-甲氧基-2-甲氧羰基乙基-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺，然后在碱的作用下，一锅法关环水解得到4-三氟甲基烟酸。一种优选实现方式是：以4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和3-甲氧基丙烯酸甲酯制备N-1-甲氧基-2-甲氧羰基乙基-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺，然后在碱的作用下，一锅法关环水解得到4-三氟甲基烟酸。反应式如下：以4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和3-甲氧基丙烯酸甲酯制备N-1-甲氧基-2-甲氧羰基乙基-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺是在碱的作用下进行的，所述碱包括NaH、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。制备N-1-甲氧基-2-甲氧羰基乙基-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺时，4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮、3-甲氧基丙烯酸甲酯和所用碱的摩尔比为：1:1-2:0.5-1.5。N-1-甲氧基-2-甲氧羰基乙基-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺在碱的作用下一锅法关环水解得到4-三氟甲基烟酸，其中所用碱包括NaH、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。N-1-甲氧基-2-甲氧羰基乙基-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺在碱的作用下一锅法关环水解得到4-三氟甲基烟酸时，所述的N-1-甲氧基-2-甲氧羰基乙基-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺和碱的摩尔比例为1:1-5。在本专利技术的一个实施方式中，以4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮制备N-1-甲氧基-2-甲氧羰基乙基-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的反应条件为：惰性气体保护下，NaH、DMF、4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和3-甲氧基丙烯酸甲酯混合后，在-15～-10℃下反应，反应结束后然后调节混合溶液的pH为8～9，再调节混合溶液的pH为1～2，絮状固体析出，即为产物N-1-甲氧基-2-甲氧羰基乙基-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺。在本专利技术的一个实施方式中，N-1-甲氧基-2-甲氧羰基乙基-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺在碱的作用下，一锅法关环水解得到4-三氟甲基烟酸的反应条件为：惰性气体保护下，将N-1-甲氧基-2-甲氧羰基乙基-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺溶液，与碱溶液在搅拌下加热升温至65℃回流反应7h，自然降至室温搅拌12小时，反应完毕后，将溶解N-1-甲氧基-2-甲氧羰基乙基-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的溶剂分离出去，加水，10度搅拌下调节pH为1～2，加入乙酸乙酯萃取水相产物2次，有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸馏有机溶剂，得三氟甲基烟酸。与现有技术相比，本专利技术方法以其独特的新颖性，较高的总收率，低廉的成本，简便的操作，较低的设备要求，能够满足工业化大生产的需求。附图说明图1为N-1-甲氧基-2-甲氧羰基乙基-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺的核磁图谱。图2为4-三氟甲基烟酸的核磁图谱。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明。实施例1氮气保护下-15～-10℃将NaH12.9g(323.5mmol)和DMF150g加入反应瓶中搅拌下缓慢滴加4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮50g(359.5mmol)溶液,体系由无色转为淡黄最后至红色悬浊液，滴加3-甲氧基丙烯酸甲酯41.75g(359.5mmol)并在此温度下反应3小时。-10℃反应瓶中滴加浓盐酸调节pH8～9，体系由深红色悬浊液转为桔黄色，加水1.5L同时稀盐酸调节pH1～2，大量白色絮状固体析出，搅拌0.5小时过滤得到白色产物81.5g(收率88.3％)。对本实施例所得产物进行核磁共振分析，见图1所示图谱，证明该所得产物为N-1-甲氧基-2-甲氧羰基乙基-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺。实施例2氮气保护下-15～-10℃将NaH7.76g(194.1mmol)和DMF90g加入反应瓶中搅拌下缓慢滴加4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮30g(215.7mmol)和3-甲氧基丙烯酸甲酯25g(215.7mmol)混合溶液，在此温度下反应3h。体系由无色转为淡黄最后至红色悬浊液，并在此温度下反应3小时。-10℃反应瓶中滴加浓盐酸调节pH8～9，体系由深红色悬浊液转为桔黄色，加水1L同时稀盐酸调节pH1～2，大量淡黄色絮状固体析出，搅拌0.5小时过滤得到淡黄色产物45.2g(收率82.1％)。对本实施例所得产物进行核磁共振分析证明该所得产物为N-1-甲氧基-2-甲氧羰基乙基-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺。实施例3氮气保护下-15～-10℃将NaH5.18g(129.4mmol)和DMF60g加入反应瓶中搅拌下滴加3-甲氧基丙烯酸甲酯16.7g(143.8mmol)，然后缓慢滴加4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮20g(143.8mmol)溶液，在此温度下反应3小时。体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4‑三氟甲基烟酸的合成工艺，其特征在于，以4‑氨基‑1,1,1‑三氟‑3‑丁烯‑2‑酮制备N‑1‑甲氧基‑2‑甲氧羰基乙基‑4,4,4‑三氟‑3‑酮‑1‑丁烯胺，然后在碱的作用下，一锅法关环水解得到4‑三氟甲基烟酸。

【技术特征摘要】
1.一种4-三氟甲基烟酸的合成工艺，其特征在于，以4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮制备N-1-甲氧基-2-甲氧羰基乙基-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺，然后在碱的作用下，一锅法关环水解得到4-三氟甲基烟酸。2.根据权利要求1所述的一种4-三氟甲基烟酸的合成工艺，其特征在于，以4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和3-甲氧基丙烯酸甲酯制备N-1-甲氧基-2-甲氧羰基乙基-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺，然后在碱的作用下，一锅法关环水解得到4-三氟甲基烟酸。3.根据权利要求2所述的一种4-三氟甲基烟酸的合成工艺，其特征在于，以4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和3-甲氧基丙烯酸甲酯制备N-1-甲氧基-2-甲氧羰基乙基-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺是在碱的作用下进行的，所述碱包括NaH、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。4.根据权利要求3所述的一种4-三氟甲基烟酸的合成工艺，其特征在于，4-氨基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮、3-甲氧基丙烯酸甲酯和所用碱的摩尔比为：1:1-2:0.5-1.5。5.根据权利要求1所述的一种4-三氟甲基烟酸的合成工艺，其特征在于，N-1-甲氧基-2-甲氧羰基乙基-4,4,4-三氟-3-酮-1-丁烯胺在碱的作用下一锅法关环水解得到4-三氟甲基烟酸，其中所用碱包括NaH、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。6.根据权利要求1所述的一种4-三氟甲基烟酸的合成工艺，其特征在于，N-1-甲氧基-2-甲氧羰基乙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈盛，施冠成，孟海成，
申请(专利权)人：上海赫腾精细化工有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31