生产新的5-氟烟酸或其衍生物制造技术

本发明专利技术涉及工业上生产新的５－氟烟酸或其衍生物或其羧基反应活性衍生物以及它们的盐的方法，这些化合物可用作生产杀菌剂的中间体。（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生产新的5-氟烟酸或其通式为(Ⅰ)的衍生物或其羧基反应活性衍生物以及它们的盐的方法 通式中R1代表氢原子或羧基保护基，X代表氢原子或氟原子。本专利技术的目的是提供一种工业上易行的生产新的5-氟烟酸或通式Ⅰ衍生物或其羧基反应活性衍生物以及它们的盐的方法，这些化合物是生产通式为(Ⅳ-1)的1-取代的芳基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘衍生物或其盐的中间体 )通式中R2a代表3-氨基-1-吡咯烷基(其中的氨基可以被保护)或1-哌嗪基(其中的亚氨基可以被保护);R1和X的定义同上。在第24届国际化疗和抗微生物药物会议的提纲和摘要第102-104页和日本专利申请公开(Laid-Open)No 228，479/85中，都公布了化学式为(Ⅳ-1)的1-取代的芳基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘衍生物及其盐类对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌有很强的抗菌活性，口服或非经胃肠给药时，血药浓度高，并有诸如高安全性等卓越性质。本专利技术涉及如下的制备通式(Ⅰ)的化合物或其羧基反应活性衍生物以及它们的盐的方法，这些化合物是生产通式(Ⅳ-1)化合物的中间体 上面通式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)中，Z代表可除去的基团，可以是卤原子，羟基或任意取代的酰氧基，烷磺酰氧基，芳磺酰氧基，二烷氧磷酰氧基或二芳氧磷酰氧基;R1和X的含义如上所述。本专利技术详细叙述如下。羟基保护基R1包括本
常用的那些基团，例如在日本专利申请公开NO.80，665/84中叙述的常用羧基保护基如烷基、苄基、新戊酰氧甲基、三甲基硅烷基等。Z代表的卤原子包括，例如氟、氯、溴和碘。Z代表的任意取代的酰氧基包括，例如乙酰氧基和苯甲酰氧基等。Z代表的烷磺酰氧基包括，例如C1-5烷磺酰氧基如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等。Z代表的芳磺酰氧基包括，例如苯磺酰氧基，萘磺酰氧基等。Z代表的二烷氧磷酰氧基包括，例如二-C1-5烷氧磷酰氧基如二甲氧磷酰氧基、二乙氧磷酰氧基、二丙氧磷酰氧基、二丁氧磷酰氧基等。Z代表的二芳氧磷酰氧基包括，例如二苯氧磷酰氧基等。上述Z代表的烷磺酰氧基、芳磺酰氧基，二烷氧磷酰氧基和二芳氧磷酰氧基可被至少一个如下的取代基取代卤原子如氟、氯、溴和碘等;硝基;低级烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等;低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。式(Ⅰ)的化合物或其盐是由按英国专利NO.1，409，987叙述的方法制备的式(Ⅱ)化合物或其盐与按法国化学会志pp 1，654-1，169(1975)和英国化学会志(C)pp 2206-2207(1967)以及第105届日本药学会会议纲要和摘要p 523(1985)叙述的方法制得的式(Ⅲ)化合物或其盐反应而制得。本反应所用的溶剂可以是对该反应呈惰性的任何溶剂，包括例如水;醇类如甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，乙二醇和甲基溶纤剂等;芳香烃类如苯和甲苯等，卤代烃类如二氯甲烷，氯仿和二氯乙烷等;醚类如四氢呋喃，二氧六环，茴香醚，乙二醇二甲醚和二甲基溶纤剂等;腈类如乙腈等;酮类如丙酮和甲乙酮等;酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯等;酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;亚砜类如二甲基亚砜等;等等。这些溶剂可以两个或多个混合使用。缩合剂包括，例如氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁醇钾，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，甲醇钠和乙醇钠等。在本反应中，式(Ⅲ)化合物或其盐的用量并不是关键性的，然而与式(Ⅱ)的化合物至少要等摩尔，摩尔比最好是1.0-3.0比1。此外，该反应通常在0-150℃进行，最好是15-100℃，反应时间是5分钟到30小时。上述生产方法用于以下生产途径，通式为(Ⅳ-1)的化合物或其盐可以在工业上方便地生产。 在上述生产途径中，R1a为R1所代表的同样的羧基保护基。R9O-代表烷氧基，包括例如C1-12烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基和十二烷氧基等。R10SO3-为Z所代表的同样的烷磺酰氧基或芳磺酰氧基。R10S-代表烷硫基或芳硫基，包括例如C1-12烷硫基如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、十二烷硫基等或苯硫基、萘硫基等。R10SO-代表烷亚磺酰基或芳亚磺酰基，包括例如C1-5烷亚磺酰基如甲亚磺酰基、乙亚磺酰基等或苯亚磺酰基，萘亚磺酰基等。R10SO2-代表烷磺酰基或芳磺酰基，包括例如C1-5烷磺酰基如甲磺酰基、乙磺酰基等或苯磺酰基，萘磺酰基等。 -代表Z所代表的同样的二烷氧磷酰氧基或二芳氧磷酰氧基，R9和R10分别可被至少一个Z中提及的取代基取代，R2a，X和Y的含义如上所述。上述烷氧基、烷硫基、芳硫基，烷亚磺酰基，芳亚磺酰基，烷磺酰基，芳磺酰基，烷磺酰氧基，芳磺酰氧基，二烷氧磷酰氧基和二芳氧磷酰氧基可被至少一个如下的取代基取代;卤原子如氟、氯、溴、碘等;硝基;低级烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等;低级烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基等;等等。R2a所代表的 ，氨基可被保护的3-氨基-1-吡咯烷基或亚氨基可被保护的1-哌嗪基中的氨基和亚氨基的保护基包括本领域中常用的那些保护基，例如在日本专利申请公开(Laid-Open)No.80，665/84中提及的氨基和亚氨基的常规保护基团，如甲酰基，乙酰基，乙氧羰基，苄氧羰基，N，N-二甲氨基亚甲基等。上述每一种化合物的盐包括，碱性基团如氨基等的盐，酸性基团如羧基和羧基等的盐。碱性基团的盐包括，例如与无机酸(如盐酸，溴氢酸和硫酸等)成的盐;与有机酸(如草酸，柠檬酸和三氟乙酸等)成的盐;与磺酸(如甲磺酸，对甲苯磺酸和萘磺酸等)成的盐。与酸性基团成的盐包括，例如与碱金属(如钠和钾等)成的盐;与碱土金属(如镁和钙等)成的盐;铵盐;与含氮的有机碱(如普鲁卡因，二苄胺，N-苄基-β-苯乙胺，1-ephenamine，N，N-二苄基乙二胺，三乙胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，二乙胺和二环己基胺等)成的盐。下面详述本专利技术的制备通式(Ⅳ-1)化合物的方法。(1)烷基化式(Ⅴc)的化合物或其盐，式(Ⅵc)的化合物或其盐以及式(Ⅳc)的化合物或其盐的制备，是在有或无酸结合剂的存在下，分别由式(Ⅰ)的化合物或其盐，式(Ⅵa)的化合物或其盐以及式(Ⅳa)的化合物或其盐与烷基化剂反应。可用于该反应的溶剂是对该反应呈惰性的任何溶剂，包括例如水醇类如甲醇，乙醇和异丙醇等;醚类如乙醚，四氢呋喃和二氧六环等，酮类如丙酮和甲乙酮等;酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯等;芳香烃类和苯和甲苯等;卤代烃类如二氯甲烷和氯仿等;酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺等;亚砜类如二甲基亚砜基。这些溶剂可以两种或多种混合使用。烷基化剂包括例如重氮烷类，如重氮甲烷和重氮乙烷等;硫酸二烷酯类如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯等;卤代烃类如磺代甲烷，溴代甲烷和溴代乙烷等;等等。当硫酸二烷酯或卤代烃作为烷基化剂时，可以使用酸结合剂。酸结合剂包括例如无机碱，如氢氧化物和碳酸盐等;胺类如三甲胺，三乙胺，三丁胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，二甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式如下的５－氟烟酸或其衍生物或其羟基反应活性衍生物以及它们的盐的方法，＊＊＊（式中Ｒ↑［１］代表氢或羧基保护基，Ｘ代表氢或氟）该方法的特征是，使结构式如下的化合物或其盐，＊＊＊（式中Ｒ↑［１］和Ｘ与上述含义相同 ）与结构式如下的化合物或其盐反应＊＊＊（式中Ｚ代表可除去的基团，Ｒ↑［１］与上述含义相同）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：藤堂洋三，山藤哲夫，南云胜之，北山功，长木秀嘉，宫岛三香子，小西义宪，成田弘和，高野俊太郎，才川勇，
申请(专利权)人：富山化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]