靶向细胞内肿瘤相关抗原的用于治疗癌症的缀合物制造技术

本公开涉及针对选择的非跨膜肿瘤抗原的缀合物，优选抗体‑药物缀合物，所述抗原在正常情况下为细胞内的但可以由癌细胞分泌，例如人组织蛋白酶D，并且可以以使得能够将所述缀合物选择性递送至癌细胞的方式被靶向。所公开的设计和作用机制使得能够将缀合物前药相对于正常细胞优先递送到癌细胞中，以实现选择性杀灭癌细胞的目的。描述了这种缀合物用于治疗癌症的用途。

Conjugates for cancer treatment by targeting tumor associated antigens in cells

The present invention relates to conjugates on selected non transmembrane tumor antigen, preferably antibody drug conjugates, the antigen in normal circumstances within cells but can be secreted by cancer cells, such as human cathepsin D, and to enable the selection of conjugates delivery to cancer cells by the way targeting. The disclosed design and action mechanism enable the conjugate prodrug to be preferentially delivered to the cancer cells relative to the normal cells, so as to achieve the purpose of selectively killing cancer cells. The use of this conjugate in the treatment of cancer is described.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向细胞内肿瘤相关抗原的用于治疗癌症的缀合物相关申请本专利合作条约申请基于2015年3月18日提交的美国临时专利申请No.62/134,634的优先权要求35U.S.C.§119的权益，所述美国临时专利申请No.62/134,634的全部内容通过引用并入本文。专利
本公开涉及针对选择的非跨膜肿瘤抗原的缀合物、优选地抗体-药物缀合物，所述抗原在正常情况下为细胞内的并且可由癌细胞分泌，例如人组织蛋白酶D或组织蛋白酶E。背景用靶向疗法治疗癌症的挑战之一是选择性识别和杀灭癌性恶性细胞，同时避免对正常的未转化细胞造成损害。研究已鉴定出了许多肿瘤特异性抗原(TSA)或肿瘤相关抗原(TAA)。已经开发出了通常针对一种或更多种肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的许多靶向生物疗法。这些靶向生物疗法包括单克隆抗体疗法和更近期的加强抗体疗法(potentiatedantibodytherapeutics)或抗体-药物缀合物(antibody-drugconjugates，ADCs)，其是由抗原识别部分、稳定的或可切割的接头和与接头相连的药物(通常是高细胞毒性的分子)组成的生物前药。抗体-药物缀合物由于它们携本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种缀合物，所述缀合物包含：a.靶向剂，其特异性结合靶抗原，所述靶抗原任选地为溶酶体天冬氨酸蛋白酶，所述靶抗原任选地为人组织蛋白酶D；b.细胞毒性部分，其任选地与所述靶向剂直接或间接连接；c.和任选地，连接所述靶向剂和细胞毒性部分的接头。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.18 US 62/134,6341.一种缀合物，所述缀合物包含：a.靶向剂，其特异性结合靶抗原，所述靶抗原任选地为溶酶体天冬氨酸蛋白酶，所述靶抗原任选地为人组织蛋白酶D；b.细胞毒性部分，其任选地与所述靶向剂直接或间接连接；c.和任选地，连接所述靶向剂和细胞毒性部分的接头。2.权利要求1所述的缀合物，其中所述靶抗原是选自人组织蛋白酶D、人组织蛋白酶E的溶酶体天冬氨酸蛋白酶。3.权利要求1或2所述的缀合物，其中所述靶向剂特异性结合人组织蛋白酶D。4.权利要求1至3中任一项所述的缀合物，其中所述靶向剂特异性结合人组织蛋白酶D酶原。5.权利要求2-4中任一项所述的缀合物，其中所述靶向剂结合不包括组织蛋白酶D受体结合位点的表位，所述受体任选地为甘露糖-6-磷酸(M6P)受体、LRP1或分拣蛋白，任选地其中所述表位不包括人组织蛋白酶D的残基Asn70和Asn199。6.前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述缀合物还包含细胞穿透肽部分。7.前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述接头是稳定的接头。8.前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述接头是不稳定的接头。9.权利要求8所述的缀合物，其中所述接头是可酶促切割的接头。10.权利要求8-9中任一项所述的缀合物，其中所述接头是自我毁灭的接头。11.权利要求8-9中任一项所述的缀合物，其中所述接头能够被细胞内蛋白酶切割。12.前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述接头源自交联剂，所述交联剂选自N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)、N-琥珀酰亚胺基4-(2-吡啶基二硫代)戊酸酯(SPP)、N-琥珀酰亚胺基-4-(2-吡啶基二硫代)丁酸酯(SPDB)、N-琥珀酰亚胺基-4-(2-吡啶基二硫代)2-磺基-丁酸酯(磺基-SPDB)、N-琥珀酰亚胺基碘乙酸酯(SIA)、N-琥珀酰亚胺基(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯(SIAB)、N-琥珀酰亚胺基溴乙酸酯(SBA)、N-琥珀酰亚胺基3-(溴乙酰胺基)丙酸酯(SBAP)、马来酰亚胺PEGNHS、N-琥珀酰亚胺基4-(马来酰亚胺基甲基)环己烷羧酸酯(SMCC)、N-琥珀酰亚胺基-4-(N-马来酰亚胺基甲基)-环己烷-1-羧基-(6-酰氨基己酸酯)(LC-SMCC)、N-磺基琥珀酰亚胺基4-(马来酰亚胺基甲基)环己烷羧酸酯(磺基-SMCC)或2,5-二氧代吡咯烷-1-基17-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-5,8,11,14-四氧代-4,7,10,13-四氮杂十七烷-1-酸酯(CXI-1)、K-马来酰亚胺十一烷酸N-琥珀酰亚胺酯(KMUA)、γ-马来酰亚胺丁酸N-琥珀酰亚胺酯(GMBS)、ε-马来酰亚胺己酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(EMCS)、间-马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯(MBS)、N-(a-马来酰亚胺基乙酰氧基)-琥珀酰亚胺酯(AMAS)、琥珀酰亚胺基-6-(对-马来酰亚胺基丙酰胺基)己酸酯(SMPH)、N-琥珀酰亚胺基4-(对-马来酰亚胺基苯基)-丁酸酯(SMPB)或N-(对-马来酰亚胺基苯基)异氰酸酯(PMPI)。13.前述权利要求中任一项的缀合物，其中所述细胞毒性部分选自微管稳定剂、微管去稳定剂、澳瑞他汀、海兔毒素、类美登素、微管蛋白裂解素、念珠藻素、甲硫氨酸氨基肽酶、卡奇霉素、核输出蛋白CRM1抑制剂、DPPIV抑制剂、蛋白酶体抑制剂、磷酰基转移反应抑制剂、蛋白质合成抑制剂、激酶抑制剂、CDK2抑制剂、CDK9抑制剂、驱动蛋白抑制剂、HDAC抑制剂、DNA损伤剂、DNA烷化剂、DNA嵌入剂、DNA小沟结合剂、DHFR抑制剂、促凋亡剂、Bcl2抑制剂、MCL1抑制剂、HSP90抑制剂、IAP抑制剂和mTor抑制剂、N(2')-脱乙酰-N(2')-(3-巯基-l-氧代丙基)-美登素(DM1)或N(2')-脱乙酰-N2-(4-巯基-4-甲基-1-氧代戊基)-美登素(DM4)。14.权利要求1至6中任一项所述的缀合物，其中所述细胞毒性部分和接头包含式III或IV的化合物。15.前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中所述靶向剂选自结合蛋白和核酸，例如DNA、RNA或适配体。16.权利要求15所述的缀合物，其中所述结合蛋白选自抗体、亲和体和受体。17.权利要求16所述的缀合物，其中所述抗体选自单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、单链Fv(scFv)、纳米抗体、单结...

【专利技术属性】
技术研发人员：安东·纳什卡迪姆，
申请(专利权)人：免疫生化公司，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA