一种采用离子交换法制备普瑞巴林的方法技术

本发明专利技术属于化合物制备技术领域，涉及一种采用离子交换法制备普瑞巴林的方法，包括以下步骤(1)S,S‑盐的解离：在溶剂存在下，S,S‑盐通过阴离子交换树脂进行解离，得到普瑞巴林溶液；(2)普瑞巴林的制备：将上步得到的普瑞巴林溶液浓缩，加入第一有机溶剂析晶，得到普瑞巴林；该方法具有产物纯度高、收率高、扁桃酸残留量低、灰分少、绿色环保、操作简便、经济适用等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种采用离子交换法制备普瑞巴林的方法
本专利技术涉及化合物制备领域，具体涉及一种采用离子交换法制备普瑞巴林的方法。
技术介绍
普瑞巴林，(S)-(+)-3-氨基甲基-5-甲基-己酸，是一种新型γ-氨基丁酸受体抑制剂，用于治疗糖尿病性外周神经病变或脊髓损伤导致的神经疼痛、带状疱疹后遗神经痛、纤维肌痛及癫痫。普瑞巴林是抑制性神经递质GABA的结构类似物。普瑞巴林对钠通道没有直接作用，它通过转运亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的特异性转运通道，透过血脑屏障的细胞膜，特异性和P/Q型电压门控钙通道α2-δ亚单位结合；可减少Ca2+内流，减少人类脑皮质切片的去甲肾上腺素释放，使过度兴奋的神经元恢复正常状态。在鼠的海马细胞中，普瑞巴林还可以延长ATP依赖性K+通道的开放时间。经颅磁刺激的研究提示，普瑞巴林对运动皮层的作用与GABA再摄取抑制剂相似。目前普瑞巴林的工业化生成方法主要有3种，参见OrganicProcessResearch&Development1997,1,26-38和OrganicProcessResearch&Development2008,12,392-398，其起始原料为3-异丁基戊二酸或氰二酯。第一种方法参见OrganicProcessResearch&Development1997,1,26-38，以3-异丁基戊二酸，经乙酸酐环合，胺解开环得到消旋酰胺酸，经过α-苯乙胺拆分后得到光学纯酰胺酸中间体，最后经过霍夫曼重排得到普瑞巴林或者消旋的酰胺酸直接经霍夫曼重排得到普瑞巴林消旋体，再经过S-扁桃酸拆分，解离得普瑞巴林。第二种方法参见OrganicProcessResearch&Development1997,1,26-38，是对第一种方法的改进，以氰二酯为起始原料，经过水解、脱酸，还原，酸化后得到消旋体普瑞巴林，经S-扁桃酸拆分后游离即可得到普瑞巴林。该路线是辉瑞公司研发的第一代普瑞巴林工业化生产路线。第三种方法参见OrganicProcessResearch&Development2008,12,392-398，该方法是辉瑞公司对第一代普瑞巴林工业化生产路线的改良，通过可商业化的酯酶拆分氰二酯得到光学纯钠盐，经过脱羧、水解、还原、酸化即可得到普瑞巴林。由上述方法可知，通过S-扁桃酸拆分是获得光学纯普瑞巴林的重要方法，而S-普瑞巴林与S-扁桃酸形成的非对映异构体盐(S-普瑞巴林S-扁桃酸盐，即S,S-盐)的解离是获得光学纯普瑞巴林的关键步骤；根据现行药典的规定，S-扁桃酸是普瑞巴林原料药的关键有关物质，其残留需严格控制(面积归一小于0.1％)，由此可见S,S-盐的解离是化学拆分法制备普瑞巴林的重要工艺步骤。目前文献报道的S,S-盐的解离方法有两种，参见OrganicProcessResearch&Development1997,1,26-38以及黄燕.普瑞巴林的合成工艺研究[D].浙江大学硕士毕业论文,2008。第一种方法以四氢呋喃-水混合溶剂，经热分解、低温析晶得到普瑞巴林粗品，是最主要的S,S-盐的解离方法，该方法主要问题在溶剂消耗大、解离不彻底、粗品中S-扁桃酸残留多需进一步的精制过程，反应收率仅60％左右，需要额外的拆分剂回收过程，工艺相对复杂。黄燕等在其论文中使用了常见的酸碱解离法，即向S,S-盐中加入一定量盐酸使其解离，普瑞巴林以盐酸盐形式溶解于水中，乙酸乙酯提取S-扁桃酸，实现普瑞巴林与S-扁桃酸的分离，水相中的普瑞巴林盐酸盐通过加入氢氧化钠调节至等电点析出，该方法的优点在于一个工艺过程实现了S,S-盐的解离以及拆分剂的回收，其主要问题在于中和后产物包含大量的氯化钠，产物含量及灰分不合格。综上所述，目前文献报道的S,S-盐的解离方法均存在一些问题。因此，开发一条绿色环保、操作简便、经济适用、纯度高、收率高、灰分小的，通过S,S-盐制备普瑞巴林的方法是目前尚待解决的新课题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种采用离子交换法制备普瑞巴林的方法，该方法具有产物纯度高、收率高、扁桃酸残留量低、灰分少、绿色环保、操作简便、经济适用等优点。本专利技术的目的是这样实现的：一种采用离子交换法制备普瑞巴林的方法，所述方法包括以下步骤：(1)S,S-盐的解离在溶剂存在下，S,S-盐通过阴离子交换树脂进行解离，得到普瑞巴林溶液；(2)普瑞巴林的制备将上步得到的普瑞巴林溶液浓缩，加入第一有机溶剂析晶，得到普瑞巴林；所述的S,S-盐为S-普瑞巴林与S-扁桃酸形成的非对映异构体盐；所述的阴离子交换树脂选自碱性阴离子树脂，所述的碱性阴离子树脂选自Dowex-SBR-P碱性阴离子交换树脂、Duolite-A101碱性阴离子交换树脂、Dowex-IRA-401碱性阴离子交换树脂、LewatitM500碱性阴离子交换树脂中的一种；在所述步骤(1)中，S,S-盐通过阴离子交换树脂进行解离的温度为20-100℃，优选温度为60-80℃，更优选温度为60-70℃；在所述步骤(1)中，S,S-盐通过阴离子交换树脂进行解离的时间为0.5-2小时，优选时间为1-2小时；在所述步骤(1)中，所述溶剂为水与第二有机溶剂的混合溶剂，所述的第二有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的一种或几种；所述水与第二有机溶剂的体积比为1:1至10:1，优选比例为10:3；所述S,S-盐的质量与所述第二有机溶剂的体积的比为2-5:3，优选比例为32:30，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升；在所述步骤(2)中，所述第一有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种；所述普瑞巴林溶液与第一有机溶剂的体积比为1：1-5，优选体积比为1:3；还包括对通过阴离子交换树脂进行解离得到的S-扁桃酸进行回收的步骤：将步骤(1)中解离后的阴离子交换树脂用碱溶液洗涤，将洗涤液用酸调节至pH至1-3时，用第三有机溶剂萃取，浓缩有机相得到S-扁桃酸粗品，S-扁桃酸粗品通过重结晶得到S-扁桃酸；所述的碱溶液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或氨水，所述碱溶液的浓度为1-10％，优选浓度为5％；所述酸选自盐酸、硫酸中的一种，所述酸的浓度为5-8mol/L，优选酸的浓度为6mol/L；所述第三有机溶剂选自甲基叔丁基醚，所述重结晶的溶剂为甲苯，所述重结晶的时间为24小时，所述重结晶的温度为0℃。本专利技术的要点在于一种采用离子交换法制备普瑞巴林的方法，其原理为：(1)本专利技术方法的流程如下：S,S-盐(式II)的溶液，其pH为6.08。游离S-扁桃酸的pKa为5.28，在S,S-盐溶液中以S-扁桃酸阴离子(式III)形式存在可以被碱性阴离子交换树脂吸附，而普瑞巴林(式I)其pKa为4.2，在溶液中以羧酸分子形式存在不能够被碱性阴离子交换树脂吸附。在适当的温度和溶剂体系下，S,S-盐发生解离，S-扁桃酸阴离子与碱性阴离子交换树脂上的OH-交换，吸附于骨架上，普瑞巴林游离；由于S-扁桃酸阴离子不断的被吸附于树脂骨架上，促使S,S-盐的解离平衡不断向正方向移动，使得S,S-盐解离完全。在S,S-盐解离的基础上，通过过滤即实现普瑞巴林与S-扁桃酸分离，经纯化水洗涤后，普瑞巴林呈水溶液形式，S-扁桃酸以S-扁桃酸阴离子本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种采用离子交换法制备普瑞巴林的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)S,S‑盐的解离在溶剂存在下，S,S‑盐通过阴离子交换树脂进行解离，得到普瑞巴林溶液；(2)普瑞巴林的制备将上步得到的普瑞巴林溶液浓缩，加入第一有机溶剂析晶，得到普瑞巴林；所述的S,S‑盐为S‑普瑞巴林与S‑扁桃酸形成的非对映异构体盐。

【技术特征摘要】
1.一种采用离子交换法制备普瑞巴林的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)S,S-盐的解离在溶剂存在下，S,S-盐通过阴离子交换树脂进行解离，得到普瑞巴林溶液；(2)普瑞巴林的制备将上步得到的普瑞巴林溶液浓缩，加入第一有机溶剂析晶，得到普瑞巴林；所述的S,S-盐为S-普瑞巴林与S-扁桃酸形成的非对映异构体盐。2.根据权利要求1所述的一种采用离子交换法制备普瑞巴林的方法，其特征在于，所述的阴离子交换树脂选自碱性阴离子树脂，所述的碱性阴离子树脂选自Dowex-SBR-P碱性阴离子交换树脂、Duolite-A101碱性阴离子交换树脂、Dowex-IRA-401碱性阴离子交换树脂、LewatitM500碱性阴离子交换树脂中的一种。3.根据权利要求1所述的一种采用离子交换法制备普瑞巴林的方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，S,S-盐通过阴离子交换树脂进行解离的温度为20-100℃，优选温度为60-80℃，更优选温度为60-70℃；在所述步骤(1)中，S,S-盐通过阴离子交换树脂进行解离的时间为0.5-2小时，优选时间为1-2小时。4.根据权利要求1所述的一种采用离子交换法制备普瑞巴林的方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述溶剂为水与第二有机溶剂的混合溶剂，所述的第二有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的一种或几种；所述水与第二有机溶剂的体...

【专利技术属性】
技术研发人员：张帆，阎欢，
申请(专利权)人：东北制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21