新型噻唑衍生物类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途技术

本发明专利技术属于医药化工领域，涉及对哺乳动物PI3K/Akt/mTOR信号通路具有抑制作用的通式I化合物及其可药用的盐或水合物，通式I中各取代基团的定义如说明书所述；通式I化合物的制备方法：包含通式I化合物或其可药用盐或水合物的药物组合物；通式I化合物或其可药用盐或水合物在生产药物中的用途，所述药物用于治疗哺乳动由于PI3K/Akt/mTOR通路信号异常表达导致的疾病。

New thiazole derivatives, preparation methods, pharmaceutical compositions and pharmaceutical applications

The invention belongs to the field of chemical medicine, relates to the mammalian PI3K/Akt/mTOR signaling pathway has the general formula of the inhibition effect of I compounds and pharmaceutically acceptable salts or hydrates, each substituted as described in the specification defined groups in formula I; method of preparing compounds of general formula I: type I included compound or the medicinal composition of medicinal salt or hydrate the general formula I; compound or the medicinal salt or hydrate use in the production of drugs, the drug used in the treatment of mammals due to the abnormal expression of PI3K/Akt/mTOR signal caused by disease.

【技术实现步骤摘要】
新型噻唑衍生物类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
本专利技术涉及噻唑衍生物类化合物，用于抗肿瘤药物领域以及PI3K/Akt/mTOR通路信号失常导致的相关疾病.本专利技术还涉及这些化合物的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们作为药物的应用。
技术介绍
PI3K/Akt/mTOR信号通路主要包含PI3K(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)、Akt、mTOR三个成员。PI3K是一种酯酶，静息状态下主要存在于胞质中；PI3K被完全激活后催化底物PIP2转变为PIP3，PIP3作为第二信使激活下游的Akt。Akt为PI3K下游关键蛋白，是一种进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，静息状态下多位于细胞质中；被激活的Akt可磷酸化抑制TSC1/2的形成，进而使Rheb释放出来，最终激活下游mTORC。mTOR属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，拥有mTORC1和mTORC2两个亚型，它是细胞生长和增殖的重要调节因子；当细胞受到外界营养因子或生长因子信号刺激时，胞内mTOR可以激活下游一些相关靶蛋白，进而对整个细胞的代谢与生长进行正向或负向调控。PI3K/Akt/mTOR信号通路参与调节细胞的多种生命过程，比如：细胞的生长、增殖、蛋白合成、转录和代谢过程。PI3K/Akt/mTOR通路的信号异常可导致多种疾病，包括肿瘤、动脉栓塞、早衰、阿尔茨海默症、过度免疫等。为抑制PI3K/Akt/mTOR通路的异常信号表达，人们研究了多种激酶抑制剂，包括：PI3K抑制剂和mTOR抑制剂。此外，由于PI3K和mTOR的蛋白三维结构在ATP连接区域具有高度同源性，所以一些化合物同时具有两种激酶抑制能力，即PI3K/mTOR双重抑制剂。mTOR单抑制剂经典代表药物是雷帕霉素及其衍生物，mTOR单抑制剂易导致药物抵抗，雷帕霉素衍生物抑制mTOR时会产生Akt的反馈性激活，导致PI3K信号通路的重新激活，因此雷帕霉素在体外肿瘤细胞抑制实验中对肿瘤细胞的抑制能力有限。PI3K单抑制剂可以避免由于抑制mTOR而产生的Akt反馈性激活，但由于PI3K位于mTOR上游位置，单独抑制PI3K对下游信号的影响力有限。PI3K/mTOR双重抑制剂具有更强的抑制能力，但也可能带来更明显的副作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是寻找并开发具有抑制PI3K/Akt/mTOR通路信号功能的新型化合物，用于治疗和预防各种与PI3K/Akt/mTOR信号异常相关的疾病。研究发现，具有下面通式I的化合物具有抑制PI3K和mTOR过渡激活的作用，因此可以用于治疗和预防与PI3K和mTOR信号异常相关的各种疾病.本专利技术所描述的化合物选择苯并噻唑结构为母环，并在苯丙噻唑的2位和4位引入两个吗啉环结构，增加了化合物与mTOR及PI3K的结合能力。这些化合物结构新颖，对正常细胞毒性较弱，并且与已报到的雷帕霉素等PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂相比，具有更高的对肿瘤细胞增殖抑制能力。一方面，本专利技术涉及通式I的化合物、其所有可能的异构体或其可药用的盐或水合物。本专利技术涉及式I化合物其中：X、Y各自独立选自C、S、O、N和Se原子；A、U、V、W各自独立的选自C或N原子；R1为C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C10环烷氧基、C1-C6烷烯基、烯炔基杂环、杂环烷基、取代杂环烷基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环，其中所述的C1-C6烷基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环未被取代或者被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基和C1-C6烷氧基、芳香基；R2、R3各自独立为氢原子、羟基、氨基、C1-C6烷基、酯基；R4、R5各自独立为一个或多个氢原子、羟基、氨基、C1-C6烷基；在一个优选的实施方案中，R1为甲基、乙基、环丙基、苄基、吡啶-3-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、4-(羟甲基)苯基、三氟甲氧基、卤代苯基；X、Y各自独立选自C、S、O和N原子；R2、R3各自独立为羟基、异丙基、乙氧羰基；R4、R5各自独立为一个或多个甲基.本专利技术特别涉及的通式I化合物或其可药用的盐或水合物优选下面的化合物：1-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-乙基脲；1-环丙基-3-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-苄基-3-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-间甲苯脲；1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-乙基-3-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-环丙基-3-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-苄基-3-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-间甲苯基脲；1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-(4-(4-((2S，6R)-2，6-甲基吗啉基)-2-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-乙基脲；1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉基)-2-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-乙基-3-(4-(2-吗啉基-4-(哌啶-1-基)苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2-吗啉基-4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基-6-基)苯基)脲；4-(6-(4-(3-乙基脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；4-(6-(4-(3-(2，4-二氟苯基)脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；1-(4-(2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-乙基脲；1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；4-(6-(4-(3-乙基脲)苯基)-4-吗啉基苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；4-(6-(4-(3-(2，4-二氟苯基)脲)苯基)-4-吗啉基苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；1-乙基-3-(4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-乙基-3-(4-(2-(4-羟基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-(2，4-二氟苯胺)-3-(4-(2-(4-羟基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-乙基-3-(4-(4-吗啉-2-(哌啶-1-基)苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-(2，4-二氟苯胺)-3-(4-(4-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-甲基脲；1-(4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I的化合物

【技术特征摘要】
1.通式I的化合物其中：X、Y各自独立选自C、S、O、N和Se原子；A、U、V、W各自独立的选自C或N原子；R1为C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C10环烷氧基、C1-C6烷烯基、烯炔基杂环、杂环烷基、取代杂环烷基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环，其中所述的C1-C6烷基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环未被取代或者被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自下列的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基和C1-C6烷氧基、芳香基；R2、R3各自独立为氢原子、羟基、氨基、C1-C6烷基、酯基；R4、R5各自独立为一个或多个氢原子、羟基、氨基、C1-C6烷基；2.根据权利要求1所述的化合物，其中，X、Y各自独立选自C、S、O和N原子；A、U、V、W均为C原子；R1为C1-C6烷基、C3-C10环烷基、、C1-C6烷氧基、芳香环、芳香杂环、其中所述的C1-C6烷基、芳香环、芳香杂环未被取代或者被1个、2个、3个独立地选自如下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R2、R3各自独立为氢原子、羟基、C1-C6烷基、酯基；R4、R5各自独立为一个或多个氢原子、C1-C6烷基；3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1为甲基、乙基、环丙基、苄基、吡啶-3-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、4-(羟甲基)苯基、三氟甲氧基、卤代苯基；X、Y各自独立选自C、S、O和N原子；A、U、V、W均为C原子；R2、R3各自独立为羟基、异丙基、乙氧羰基；R4、R5各自独立为一个或多个甲基。4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其选自如下：1-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-乙基脲；1-环丙基-3-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-苄基-3-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-间甲苯脲；1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-乙基-3-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-环丙基-3-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-苄基-3-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-间甲苯基脲；1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-(4-(4-((2S，6R)-2，6-甲基吗啉基)-2-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-乙基脲；1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(4-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉基)-2-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-乙基-3-(4-(2-吗啉基-4-(哌啶-1-基)苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2-吗啉基-4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基-6-基)苯基)脲；4-(6-(4-(3-乙基脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；4-(6-(4-(3-(2，4-二氟苯基)脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；1-(4-(2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-乙基脲；1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；4-(6-(4-(3-乙基脲)苯基)-4-吗啉基苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；4-(6-(4-(3-(2，4-二氟苯基)脲)苯基)-4-吗啉基苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯；1-乙基-3-(4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-乙基-3-(4-(2-(4-羟基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-(2，4-二氟苯胺)-3-(4-(2-(4-羟基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-乙基-3-(4-(4-吗啉-2-(哌啶-1-基)苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-(2，4-二氟苯胺)-3-(4-(4-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯并噻唑-6-基)苯基)脲；1-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-甲基脲；1-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲；1-(4-(2，4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(4-(羟甲基)苯基)脲；1-(4-(2，4-二甲基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(吡啶...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟武，李松，曹爽，曹瑞源，杨晶晶，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11