抗肿瘤化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一类新型抗肿瘤化合物及其制备方法和用途。本发明专利技术提供了一种通式(I)的化合物，

Antitumor compounds and their preparation methods and uses

The present invention provides a new type of antitumor compound, the preparation method and use of the new type of antitumor compound. The present invention provides a compound of the general formula (I),

【技术实现步骤摘要】
抗肿瘤化合物及其制备方法和用途
本专利技术属于医药
，具体涉及一类新型抗肿瘤化合物及其制备方法和用途。技术背景前列腺癌(PCa)是在男性中很常见的一种疾病，在男性致死性癌症中居第二位，其发病率及死亡率仅次于肺癌。PCa在欧美国家的发生远远高于中国，日本等东亚国家，而现在我国前列腺癌的发病率也呈增长的趋势，前列腺癌已成为全球性的问题。临床上，局限性疾病可以通过手术或放射疗法切除或破坏癌细胞来治愈。然而，转移性前列腺癌不能治愈并且雄激素切除疗法成为标准疗法。尽管单独使用各种化学治疗药物或与放射治疗结合来治疗晚期患者，但是对前列腺癌没有任何一种传统的癌症治疗方法是非常成功的。其它研究显示：一旦肿瘤细胞成为激素抵抗性，对于激素不敏感性前列腺癌来说，标准的细胞毒试剂几乎不能提高治疗结果或存活率，尽管它们在一定程度上可以缓解病人的疼痛。因此，迫切需要寻找更有效、安全的抗前列腺癌药物。
技术实现思路
本专利技术目的之一是提供一种新型的抗肿瘤化合物。本专利技术目的之二是提供上述新型的抗肿瘤化合物的制备方法。本专利技术目的之三是提供新型的抗肿瘤化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。本专利技术目的之四是提供含有新型的抗肿瘤化合物的药物制剂。专利技术人发现，通式(I)的化合物作为新的抗前列腺癌药物活性成分发挥作用。为实现上述目的，一方面，本专利技术提供了一种通式(I)的化合物，其中，m＝0或1；R1至R5各自独立地选自氢、卤素和氰基；且R1至R5中至少一个不为氢。在一个具体的实施方式中，根据本专利技术的通式(I)的化合物，其中，m＝0；R1至R5各自独立地选自氢、卤素和氰基；但R1至R5中至少一个不为氢。在另一个具体的实施方式中，根据本专利技术的通式(I)的化合物，其中，m＝1；R1至R5各自独立地选自氢、卤素和氰基；且R1至R5中至少一个不为氢。进一步地，根据本专利技术的通式(I)的化合物，其中，m＝0或1；R1至R5各自独立地选自氢和卤素；且R1至R5中至少一个不为氢。除非上下文另有说明，术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。进一步地，根据本专利技术的通式(I)的化合物，其中，m＝0或1；R1至R5各自独立地选自氢、氟、氯、溴；且R1至R5中至少一个不为氢。进一步地，根据本专利技术的通式(I)的化合物，其中，m＝0或1；R1至R5中至少三个为氢；且R1至R5中至少一个不为氢。除非上下文另有说明，术语“化合物”可以宽泛地表示包括通式(I)化合物和任意衍生物。术语“衍生物”表示本专利技术化合物的互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、代谢物、前药、水合物、溶剂化物及其盐，以及它们的季铵化的氮类似物，等等。例如，本专利技术化合物可以以不同的互变异构体的形式存在，所述互变异构体包括但不限于几何异构体，构象异构体，E/Z-异构体，立体化学异构体，和相应于在本专利技术的化合物中存在的环不同的位置上存在的相同取代基的异构体。全部这种可能的互变异构体和其混合物包括在本专利技术的范围中。本专利技术化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，所述不对称碳原子充当手性中心，其可以导致不同的旋光形式(例如对映异构体、非对映异构体和外消旋体)。本专利技术包含全部可能构型的全部这种旋光形式，以及其混合物。本专利技术化合物的季铵化的氮类似物表示其中一个或几个N原子被季铵化的本专利技术化合物。本专利技术化合物的水合物和溶剂化物表示水分子或溶剂分子以结晶或非结晶形式参与形成本专利技术化合物固体形式的物质。本专利技术化合物的盐包括式(I)所示的化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括，其中可应用的、衍生自可药用无机以及有机酸的酸性加成盐如氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、2-或4-羟基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、苯磺酸盐、烟酸盐、甲磺酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、葡糖酸盐、羟基萘羧酸盐、油酸盐及氨基酸盐，常用的氨基酸盐是指甘氨酸盐、丙氨酸盐、苯丙氨酸盐、天冬氨酸盐、门冬氨酸盐、蛋氨酸盐、赖氨酸盐、色氨酸盐、谷氨酸盐和苏氨酸盐等；以及从可药用无机以及有机碱制备的盐，衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌以及铋盐，特别优选的为铵、钙、镁、钾、钠盐。衍生自可药用有机碱的盐包括伯、仲以及叔胺、环状胺如精氨酸甜菜碱、胆碱等的盐。本专利技术化合物的衍生物还可以进一步涉及其代谢物和前药。这些形式均是本领域技术人员所熟知的。经初步药理学研究，体外抗肿瘤实验，结果显示：一些化合物表现良好的抗肿瘤活性，可研制开发新型的抗肿瘤药物。本专利技术的优选化合物具有下述化合物5、6、7、8、9、10、11、12的结构:进一步地，本专利技术的优选化合物具有化合物8、11的结构；最优选地，本专利技术的优选化合物具有化合物11的结构。该化合物对三种人前列腺癌细胞系PC-3、LNCaP、DU145均有较好的体外抗肿瘤细胞活性，同时对于正常的前列腺上皮细胞WPMY-1具有较高的选择性。而现有技术中出现这种情形的化合物相对较少。另一方面，本专利技术提供了上述新型的芳基哌嗪化合物的制备方法。本专利技术的式(I)化合物可以是以本领域已知的方式制备。例如，可以通过下述方法制备：首先原料4-(溴乙烷)苯乙酸1被硼烷二甲基硫醚络合物还原成中间体2，其次中间体2在碱催化下与6-羟基-1-四氢萘酮反应得到中间体3，再次中间体3在碱催化下与对甲苯磺酰氯反应生成羟基保护的中间体4；最后中间体4与相应芳基哌嗪类化合物发生亲核取代反应得到相应的化合物5-12。本专利技术中间体2的制备过程如下：中间体2的制备工艺包括：4-(溴乙烷)苯乙酸在常温下与硼烷二甲基硫醚络合物(BMS)反应得到中间体2。本专利技术中间体3的制备过程如下：中间体3的制备工艺包括：2-(4-(bromomethyl)phenyl)ethanol(中间体2)在碳酸钾催化下，与糖精钠反应得到中间体3)。本专利技术中间体4的制备过程如下：中间体4的制备工艺包括：中间体3在三乙胺催化下，与对甲苯磺酰氯反应得到中间体4。本专利技术化合物5-12的制备过程如下：化合物5-12的制备工艺包括：中间体4与相应芳基哌嗪类化合物反应得到化合物5-12。另一方面，本专利技术提供了本专利技术上述化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。根据本专利技术的用途，其中，所述肿瘤是前列腺癌。对于药物用途，本专利技术化合物可以配制为药物制剂或药物组合物的形式，所述药物制剂或药物组合物包含至少一种本专利技术化合物和至少一种药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂和/或助剂，以及任选地包含一种或多种其他药学活性的化合物。再一方面，本专利技术提供了一种药物制剂，包括本专利技术上述芳基哌嗪化合物。本专利技术的药物制剂可以是适于经口给药的形式，适于用于局部给药(包括眼的)的形式，适于用于通过吸入，通过皮肤贴剂，通过植入物，通过栓剂，等给药的形式。这种适宜的给药形式(例如固体，半固体或液体，取决于给药方式)以及用于其制备的方法和载体，稀释剂和赋形剂。本专利技术的药物制剂包括片剂，丸剂，粉末，糖锭，小袋，扁囊剂，悬浮液，乳液，溶液，糖浆剂，气雾剂，软膏剂，霜剂，洗剂，软和硬明胶胶囊，栓剂，滴剂，无菌可注射的溶液和无菌包装粉末。用于药丸形式的给药和/或用于连续的给药，其可以采用载体，赋形剂，和稀释剂配制，所述载体，赋形剂，和稀释剂本身本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)的化合物，

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)的化合物，其中，m＝0或1；R1至R5各自独立地选自氢、卤素和氰基；且R1至R5中至少一个不为氢。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，m＝0或1；R1至R5各自独立地选自氢和卤素；且R1至R5中至少一个不为氢。3.根据权利要求2所述的化合物，其中，m＝0或1；R1至R5各自独立地选自氢、氟、氯、溴；且R1至R5中至少一个不为氢。4.根据权利要求3所述的化合物，其中，m＝0或1；R1至R5中至少三个为氢；且R1至R5中至少一个不为氢。5.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述化合物选自具有下述结构的化合物5-12：6.根据权利要求5所述的化合物，其中，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁牧，陈洪，叶碧波，杨宗琳，
申请(专利权)人：袁牧，
类型：发明
国别省市：广东,44