4‑[2‑(2‑甲基‑4‑溴‑苯巯基)‑苯基]哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯合成方法技术

本发明专利技术公开了氘代沃替西汀氢溴酸盐所可能涉及的重要中间体4‑[2‑(2‑甲基‑4‑溴‑苯巯基)‑苯基]哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的合成方法，其包括如下步骤：（1）在100‑150 ℃加热条件下，2‑碘‑5‑溴甲苯与邻氨基硫酚经铜盐及配体催化反应生成2‑(2‑甲基‑4‑溴‑苯巯基)苯胺；（2）二（2‑氯乙基）胺盐酸盐与Boc酸酐在碱作用下反应生成 N,N‑双(2‑氯乙基)氨基甲酸叔丁酯；（3）2‑(2‑甲基‑4‑溴‑苯巯基)苯胺与N,N‑双(2‑氯乙基)氨基甲酸叔丁酯在二乙二醇单甲醚中反应生成1‑[2‑(2‑甲基‑4‑溴‑苯巯基)‑苯基]哌嗪。

4 [2 (2 methyl 4 bromine benzene thiol) phenyl] piperazine 1 carboxylic acid tert butyl ester synthesis method

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【技术实现步骤摘要】
4-[2-(2-甲基-4-溴-苯巯基)-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成方法
本专利技术涉及一种氘代沃替西汀氢溴酸盐中间体4-[2-(2-甲基-4-溴-苯巯基)-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成方法，属于化学合成及工艺领域。
技术介绍
抑郁症是一种精神疾病，可导致身体功能异常甚至残疾，我国抑郁症的患病率大约为3%－5%，根据世界卫生组织的预测，到2030年，抑郁症很可能是导致残疾的主要原因。抑郁症的症状会是情绪变化和其他症状，这直接干扰人们工作、学习、睡眠、饮食等日常生活。抑郁症的症状包括日常活动丧失兴趣、体重明显变化、睡眠反常、罪恶感、易疲劳、不安、无价值感、思维缓慢、注意力不集中、甚至自杀倾向等，当然抑郁症患者的症状并非一样。抑郁症的发生原因包括中枢去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）等单胺类神神经递质含量过低及其受体功能低下。目前用于抑郁症治疗的药物主要有三类，一类是抑郁症的标准治疗药物-三环类抗抑郁药（tricyclicantidepressant，TCA），此药可提高大脑中NE和5-HT的浓度，但其最大的缺点是严重不良反应，如心脏毒性，且起效很慢；第二类抗抑郁药为单胺氧化酶抑制剂（monoamineoxidaseinhibitor，MA0I），它通过延缓大脑中NE和5-HT的降解，通过延长这些递质的作用时间而起到抗抑郁作用。第三类抗抑郁药—选择性5-HT再摄取抑制剂（selectiveserotoninreuptakeinhibitor，SSRI），它可通过抑制突触前膜对5-HT的再摄取，来增加突触间隙5-HT的浓度，从而提高突触后膜5-HT1A受体的兴奋性，最终达到抗抑郁的作用。它的优点是不影响其他神经递质受体，因此比较安全。但是由于SSRI非选择性地作用于5-HT受体的各种亚型，故会引起一些相应的不良反应。沃替西汀氢溴酸盐是用于治疗重度抑郁的药物，于2013年9月经美国食品药品管理局（FDA）批准上市，是由丹麦灵北制药（Lundbeck）和日本武田药品公司（TakadaPharmaceutical）联合研发的。重度抑郁症通常被称为抑郁，是一种精神疾病，症患者会出现悲观厌世、绝望、幻觉妄想、食欲不振、功能减退、甚至自杀行为。严重干扰一个人的工作、生活、学习以及饮食等的正常活动。该药物被认为是通过抑制5-羟色胺转运蛋白，并对5-HT受体亚型进行活性调节发挥抗抑郁效果。通过临床试验发现氘代沃替西汀氢溴酸盐比沃替西汀氢溴酸盐对重度抑郁症治疗更有疗效。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种沃替西汀氢溴酸盐中间体4-[2-(2-甲基-4-溴-苯巯基)-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成方法，为解决收率低的问题，本专利技术采用的技术方案如下：。（1）2-碘-5-溴甲苯(I)与邻氨基苯硫酚(II)在铜盐及配体催化，加热100~150℃，反应制备2-(2-甲基-4-溴-苯巯基)苯胺(III)；（2）二(2-氯乙基)胺盐酸盐(IV)与Boc酸酐在碱作用下反应生成N,N-双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(V)；（3）2-(-甲基-4-溴-苯巯基)苯胺(III)与N,N-双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(V)在二乙二醇单甲醚加热160℃反应生成1-[2-（2-甲基-4-溴-苯巯基）-苯基]哌嗪(VI)。步骤（1）中，所述的催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜，优选氯化亚铜、碘化亚铜。步骤（1）中，所述的配体为四甲基乙二胺、环己二胺、2,2'-联吡啶，优选四甲基乙二胺、环己二胺。步骤（1）中，所述的温度优选100~120℃。步骤（2）中，所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺，优选三乙胺、二异丙基乙胺。步骤（3）中，所述的溶剂为二乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单丁醚，优选二乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚。步骤（3）中，所述的温度优选140~160℃。本专利技术与现有技术相比，优势在于一种氘代沃替西汀氢溴酸盐中间体4-[2-(2-甲基-4-溴-苯巯基)-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成工艺。（1）本专利技术制备方法，工艺简单、收率高，适合工业化生产。（2）本专利技术的产物纯化方法简单，成本低。（3）本专利技术使用的催化剂价格低，大大降低生产成本，且后处理简单，避免了催化剂残留导致的毒副作用。具体实施方式根据下述实施例，可以更好地理解本专利技术。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本专利技术，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本专利技术。实施例1：在氩气保护下，向500mL三口瓶中加入100.0g2-碘-5-溴甲苯(I)、42.1g邻氨基硫酚(II)、1.74g氯化亚铜、78.0g四甲基乙二胺，搅拌，油浴加热至120℃，反应6h。反应液冷却至室温，加入300mL乙酸乙酯，并用30mL*3氨水、100mL*3纯化水洗涤，再用100ml饱和食盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥有机相，旋干，加入100mL石油醚，快速搅拌下降温至-0-25℃，并伴有大量固体析出，减压抽滤，滤饼用石油醚淋洗。收集滤饼并在40℃下减压干燥得2-(2-甲基-4-溴-苯巯基)苯胺(III)85g，收率85.8%。实施例2：在500mL三口瓶中加入100g二(2-氯乙基)胺盐酸盐(IV)并加入300mL二氯甲烷溶解，再加入113g三乙胺，不断搅拌下滴加147gBoc酸酐，反应4~6h。加入200mL纯化水，分液，再加入200mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干，得油状物N,N-双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(V)133g，收率98%。实施例3：在500mL三口瓶中加入80g2-(2-甲基-4-溴-苯巯基)苯胺(III)、79gN,N-双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(V)、240mL二乙二醇单乙醚，磁力搅拌，油浴160℃，反应4~6h。将反应液冷却至室温，加入300mL纯化水，再加入300mL甲基叔丁基醚，搅拌，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚再次搅洗，抽滤得1-[2-(2-甲基-4-溴-苯巯基)-苯基]哌嗪（Ⅴ）104.7g，收率83.1%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氘代沃替西汀氢溴酸盐中间体4‑[2‑(2‑甲基‑4‑溴‑苯巯基)‑苯基]哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯合成，包括以下操作步骤:（1）2‑碘‑5‑溴甲苯(I)与邻氨基苯硫酚(II)在催化剂、配体催化下反应，反应温度为100~150℃，反应生成2‑(2‑甲基‑4‑溴‑苯巯基)苯胺(III)；（2）二（2‑氯乙基）胺盐酸盐(IV)与Boc酸酐在碱性条件下反应生成 N,N‑双(2‑氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(V)；（3）2‑(2‑甲基‑4‑溴‑苯巯基)苯胺(III)与N,N‑双(2‑氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(V)在二乙二醇单甲醚加热160℃反应生成1‑[2‑(2‑甲基‑4‑溴‑苯巯基)‑苯基]哌嗪(VI)。

【技术特征摘要】
1.一种氘代沃替西汀氢溴酸盐中间体4-[2-(2-甲基-4-溴-苯巯基)-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成，包括以下操作步骤:（1）2-碘-5-溴甲苯(I)与邻氨基苯硫酚(II)在催化剂、配体催化下反应，反应温度为100~150℃，反应生成2-(2-甲基-4-溴-苯巯基)苯胺(III)；（2）二（2-氯乙基）胺盐酸盐(IV)与Boc酸酐在碱性条件下反应生成N,N-双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(V)；（3）2-(2-甲基-4-溴-苯巯基)苯胺(III)与N,N-双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(V)在二乙二醇单甲醚加热160℃反应生成1-[2-(2-甲基-4-溴-苯巯基)-苯基]哌嗪(VI)。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（1）中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘俊，刘伟，张建海，
申请(专利权)人：江苏吉贝尔药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32