在癌症化疗和放疗时保护细胞的局部血管收缩剂制品和方法技术

局部施用血管收缩剂来提供抗副作用例如由化疗或放疗引起的脱发、粘膜炎或皮炎的保护。提供局部血管收缩剂的适当剂量和制剂。还提供了利用这类组合物的方法。

Local vasoconstrictor products and methods for protecting cells during cancer chemotherapy and radiotherapy

Topical application of vasoconstrictor to provide protection against the adverse effects caused by chemotherapy or radiotherapy such as alopecia, mucositis or dermatitis. The appropriate dosage and preparation of local vasoconstrictor are provided. A method of using this kind of composition is also provided.

【技术实现步骤摘要】
在癌症化疗和放疗时保护细胞的局部血管收缩剂制品和方法本申请是国际申请PCT/US2006/023708即中国国家阶段申请200680021549.2的分案申请。根据35U.S.C.§202(c)，专利技术人承认美国政府对本文所述专利技术具有一定权益，本专利技术的诞生有几分是美国国立卫生研究院的资助号为CA22484的基金的功劳。相关申请的交叉参考本专利技术要求于2005年6月17日提交的美国临时专利申请号60/691,571的优先权，以其全文纳入本文作参考。专利
本专利技术涉及癌症治疗领域。具体而言，本专利技术了提供利用血管收缩剂分子来保护非成瘤细胞免受放疗和癌症化疗药物的的毒性副作用的药物制品和方法。专利技术背景用化疗和放疗来治疗癌症患者由于这类治疗对正常细胞具体是上皮细胞群落包括毛囊内、皮肤表皮内和胃肠粘膜内的干细胞有毒性而具有严重的副作用。目前，能够避免癌症治疗的副作用的治疗方法即使有也是很少。由于这些药物具有与非特异性细胞毒性相关的不良作用，因此尚无法完全利用化疗药物和放疗来治疗癌症。因为组织中大部分放射诱导细胞杀伤是由放射诱导氧自由基引起，因此有效的治疗优选包括：i)降低皮肤表皮、毛囊和胃肠粘膜的危险干细胞内的全身施用细胞毒性药物浓度的方法，和ii)临时降低皮肤表皮、毛囊和胃肠粘膜的危险干细胞内氧浓度的方法。癌症治疗对上皮细胞的毒性使经历化疗疗法或放疗疗法的患者通常要遭受许多副作用。这些包括胃肠不适、恶心、呕吐、腹泻、直肠炎、没有食欲、脱发、骨髓萎缩和皮疹或在放射位点发生溃疡。这些并发症令人难以忍受，因此患者有可能为了避免这些副作用而放弃或中止上述癌症治疗。通常，在化疗过程中，化疗试剂以最适剂量以下施用从而将毒性降到最低，保护正常的药物敏感性细胞。例如，因为患者难以获得以完善其抗病能力的必需营养，因此胃肠紊乱可能会破坏患者的康复机会。看起来化疗和放疗相关的胃肠腔内细胞脱落和凋亡使其释放进入分子血管从而与胃肠损坏相关。当在脑内位点检测到这些血液携带的分子时，会引起接受化疗的患者中普遍会产生的恶心反应。目前的药物治疗，例如奥坦西隆(Ondansetron)的作用是抑制这些脑中枢，从而减轻恶心反应。然而，其主要破坏胃肠内壁仍旧限制了对化疗的最有效利用。减轻这些患者恶心反应的较佳治疗机制是通过阻止损害相关的、引起恶心的分子释放而消除其对胃肠内局部的主要破坏作用，而不是仅仅抑制这些分子对脑的作用。降低正常细胞对化疗试剂的敏感性有助于以较高药物剂量施用，进行化疗的效率更高。放射引起的皮炎是另一种已经认识到的癌症治疗的副作用。放疗常用于主要或辅助治疗癌症患者，然而大多数放疗患者所经历的常见和痛苦的副作用是放射区域内的皮炎或灼伤。粘膜炎是另一种重要和费用不菲的癌症治疗副作用。作为粘膜表面发炎，粘膜炎是一种高发、有可能严重的化疗和/或放疗并发症。它可以表现为红斑、脱皮、形成溃疡、出血和流脓。通常认为粘膜炎由化疗或放疗对DNA复制和粘膜干细胞增殖的直接抑制作用所引起。这些事件引起基部上皮细胞传代能力下降，引发粘膜萎缩、胶原分解和溃疡。继发效应是在保护性粘膜屏障崩溃后的各种病原体感染。粘膜炎可以发生于整个胃肠和泌尿生殖道，从口腔到肠到直肠。这尤其会使人虚弱，因为它会引发营养(吸收)异常、全身感染(概率)增加、(需要)使用麻醉药来减轻痛苦和延缓癌症治疗(期)。已知的商品化药物均不能防止癌症治疗引发的粘膜炎。目前治疗口腔粘膜炎的方法包括应用口腔卫生的基本原理，和治疗方法例如局部麻醉和用全身镇痛来缓解疼痛可用于将这些症状减到最小。保护正常胃肠道细胞的辅助措施包括营养物刺激和最大化摄入生长因子。然而，那些治疗均不针对粘膜炎的根本成因。如果能成功进行在放疗或化疗试剂存在下促进正常细胞生长和增殖的保护性治疗，则能够使用更高剂量、更具攻击性的癌症治疗。因此，这些保护性治疗不仅可以解决癌症及其治疗的副作用，也可以保证比所采用的现有疗法所看到的更佳的抗癌治疗效果。研究保护性治疗的两个有用靶点是(1)上皮细胞，例如那些口腔内壁和整个胃肠或泌尿生殖道，和(2)其它上皮细胞，例如皮肤包括毛囊和表皮的那些(上皮细胞)。现有方法的有效性和可利用性有其局限性，因此需要新的有效疗法来减轻这些副作用。因此，需要能减轻癌症治疗副作用例如粘膜炎的安全有效的药物制品，和减轻或将这些副作用减到最轻的方法。尤其需要提供对处于危险中的、非成瘤组织局部施用血管收缩剂的方法，这么做来降低全身化疗的传递，引发临时性低氧从而在放疗过程中减少氧自由基的形成。还需要提供局部血管收缩剂制品，将其设计成(一)剂、递送载体制剂、血管收缩剂受体特异性、提供保护、特别是局部保护处于危险中的非成瘤细胞抵抗癌症治疗副作用，却减轻或甚至防止一种或多种不良应用血管收缩剂带来的全身影响。还需要提供能够以制剂形式局部、口服给予血管收缩剂的制品，其口味能够被癌症患者所忍受。还需要一种治疗方法，包括应用有效却无毒剂量，并结合有局部递送载体的血管收缩剂，帮助递送到人或动物癌症患者的皮肤或粘膜局部。专利技术简述本专利技术涉及局部应用药物制品和防止癌症治疗副作用的方法。本专利技术尤其涉及递送血管收缩剂分子来保护癌症患者的皮肤、毛囊和胃肠和泌尿生殖道粘膜内的非肿瘤性上皮细胞，以避免癌症化疗和/或放疗引发的副作用。本专利技术几个方面之一是提供了减轻患者治疗副作用引发的症状的方法。该方法包括施用在药学上可接受递送载体中包含有效缓解治疗(例如用一种或多种化疗试剂、放疗或其组合进行的治疗)副作用的量的血管收缩剂的制品。各种优选实施方式中，由副作用引起的病症包括脱发、皮炎、粘膜炎、胃肠不适或直肠炎中的一种或多种。一实施方式中，缓解了一种或多种皮肤、头皮、口、直肠、鼻食道系统、胃肠系统或泌尿生殖系统的非成瘤细胞中与副作用有关的症状。某些实施方式中，预防性施用所述制品，例如在化疗、放疗或组合疗法开始前或在由副作用引发的损害发生前。目前某些优选的实施方式均针对粘膜炎和直肠炎，这是两种此类治疗中普遍和疑难的副作用。某些实施方式中，所述制品由递送载体配制来将血管收缩剂最好地递送到目标粘膜细胞处，例如针对直肠炎时递送到结直肠或直肠粘膜，针对粘膜炎(例如口腔粘膜炎)时递送到口腔粘膜。如下面更具体所述，目前优选的用于本专利技术方法和制品中的血管收缩剂包括但不限于：肾上腺素、苯福林(phenylephrine)、甲氧明(methoxamine)、去甲肾上腺素、佐米曲坦(zolmitriptan)、四氢唑林和萘甲唑林或其组合。本领域技术人员明白也可使用上述化合物的组合，因此它们同样属于本专利技术范围内。目前本专利技术各种实施例中优选的α肾上腺素能受体拮抗剂包括但不限于哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪、坦索洛新及其组合。另一实施方式中，所述方法还包括在治疗后给予有效量的包含药学上可接受的递送载体中的α肾上腺素能受体拮抗剂的第二制品，而将化合物递送到需要接受含血管收缩剂制品的细胞中。此类方法适用于缓解与将敏感的细胞类型暴露于血管收缩剂有关的影响。优选此类拮抗剂与具有保湿或润滑性的组分例如递送载体一同施用而进一步缓解血管收缩剂带来的任何干燥影响。本专利技术的另一方面，提供了用于保护患者细胞免受治疗(例如用化疗试剂或辐射)毒性影响的药物制品。所述制品包含至少一种血管收缩剂和药学本文档来自技高网...

【技术保护点】
血管收缩剂与药学上可接受的递送载体用于制造药物的用途，所述药物用于接受或将要接受化疗试剂、放疗或其组合治疗的患者缓解化疗或辐射引发的粘膜炎，所述药物于所述递送载体中包含缓解粘膜炎有效量的血管收缩剂。

【技术特征摘要】
2005.06.17 US 60/691,5711.血管收缩剂与药学上可接受的递送载体用于制造药物的用途，所述药物用于接受或将要接受化疗试剂、放疗或其组合治疗的患者缓解化疗或辐射引发的粘膜炎，所述药物于所述递送载体中包含缓解粘膜炎有效量的血管收缩剂。2.如权利要求1所述的用途，所述药物用于接受或将要接受化疗试剂治疗的患者缓解化疗引发的粘膜炎。3.如权利要求1-2中任一项所述的用途，所述药物用于接受或将要接受放疗的患者缓解辐射引发的粘膜炎。4.如权利要求1-3中任一项所述的用途，所述血管收缩剂包含肾上腺素、去甲肾上腺素、苯福林、甲氧明、佐米曲坦、四氢唑林、萘甲唑林、苏马曲坦、阿维曲坦、利扎曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦，或其组合。5.如权利要求1-4中任一项所述的用途，所述药物包含肾上腺素。6.如权利要求1-5中任一项所述的用途，所述药物包含苯福林。7.如权利要求1-6中任一项所述的用途，所述药物包含约1.5mM至约250mM苯福林。8.如权利要求1-7中任一项所述的用途，所述药物包含去甲肾上腺素。9.如权利要求1-8中任一项所述的用途，所述药学上可接受的递送载体包含醇。10.如权利要求1-9中任一项所述的用途，所述药学上可接受的递送载体包含水醇混合物。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·E·法赫，A·E·鲁霍，M·梅达，
申请(专利权)人：威斯康星校友研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US