一种调控棕色脂肪组织活性的方法技术

本发明专利技术申请公开了一种多肽，所述多肽可以用于调控受试者体内棕色脂肪组织的活性。通过将所述多肽导入受试者体内或在受试者体内过表达，能够提高受试者体内棕色脂肪组织的活性，从而用于体温的调节以及肥胖症的治疗或预防。

A method for regulating the activity of brown adipose tissue

The invention has applied for a polypeptide that can be used to regulate the activity of brown adipose tissue in the body of the subjects. By introducing the polypeptide into the subjects or overexpressing in the subjects, it can improve the activity of brown adipose tissue in the subjects, so as to regulate the body temperature and the treatment or prevention of obesity.

【技术实现步骤摘要】
一种调控棕色脂肪组织活性的方法
本申请涉及生物医药领域，具体涉及一类多肽在调控棕色脂肪组织活性进而治疗相关疾病中的用途。
技术介绍
人类和其他哺乳动物体内存在白色脂肪组织(WhiteAdiposeTissue，WAT)和棕色脂肪组织(Brownadiposetissue，BAT)。白色脂肪组织占成人体质量的10％左右，主要功能是储存脂肪以作为人体能源库。棕色脂肪组织则是一种发热脂肪组织，含有丰富的线粒体，可分解代谢脂肪，以直接产生热量的方式来消耗能量，保护机体免受低体温带来的伤害。棕色脂肪组织这种燃烧脂肪的性质被认为是治疗肥胖和与肥胖相关的代谢疾病的重要目标，通过增加棕色脂肪组织的数量和活性来消耗脂肪，是一种安全有效的肥胖症治疗方法(钱杰等，“棕色脂肪组织与肥胖症药物治疗的新靶点”，《药学进展》，2012年第36卷第11期，487页)。棕色脂肪是新陈代谢非常活跃的组织器官，负责非颤抖性产热和燃烧多余的能量。健康成人体内大约有50g左右的棕色脂肪，担负着燃烧每天摄取能量的20％，可以维持机体能量平衡。有效地增强棕色脂肪组织功能可以达到治疗肥胖的目的，丁国宪在专利文献(CN102120034B，公开日期：20150211；CN102120755B，公开日期：20130403)中公开了可靶向棕色脂肪组织的多肽CKGGRAKDC-NH2，其能够提高棕色脂肪组织的活性，从而达到治疗肥胖的目的。此外，棕色脂肪组织与体温的调节也密切相关，棕色脂肪组织活性的提高能够加速脂肪消耗，提高热量的产生，从而提高受试者的体温，当新生儿体内棕色脂肪组织活性较低时，会导致其产热不足(“棕色脂肪与新生儿体温调节”，俞善昌等，《国外医学(儿科学分册)》，1982年02期)，这暗示了通过调控新生儿体内棕色脂肪组织的活性可以调节新生儿的体温。本专利技术的专利技术人基于前期的研究成果，发现包含6-7个氨基酸的多肽能够提高棕色脂肪组织的活性，这些多肽能够通过调控棕色脂肪组织的活性来治疗相关疾病。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类可以调控棕色脂肪组织活性的多肽，这些多肽可以用于通过调控棕色脂肪组织的活性来调节体温、治疗和/或预防肥胖。一方面，本专利技术提供了式I所示序列的多肽，其中，式I的序列如下：X1-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro，X1选自0或1个任意氨基酸残基。X1氨基酸残基可以为非极性氨基酸、极性氨基酸、酸性氨基酸或者碱性氨基，非极性氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸和色氨酸，极性氨基酸包括丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺和酪氨酸，酸性氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸，碱性氨基酸包括赖氨酸、精氨酸和组氨酸，所述多肽具有调控棕色脂肪组织的活性。另一方面，本专利技术还提供了包含式I所述序列的多肽，所述多肽具有调控棕色脂肪组织的活性。本领域技术人员在本申请的教导下，能够在式I所示序列的两端添加合适的氨基酸残基从而得到包含式I所示序列的多肽，这种氨基酸残基的添加并不会改变式I所表现出的调控棕色脂肪组织的活性；优选的，可以在式I序列的N末端(氨基端)和/或C末端(羧基端)分别添加1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或更多个的氨基酸残基；优选的，在式I所示序列的C端添加1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个任意的氨基酸残基，而在N端不添加氨基酸残基；优选的，当X1为0个任意氨基酸残基时，在N端添加2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个任意的氨基酸残基，而在C端不添加氨基酸残基；优选的，当X1为1个任意氨基酸残基时，在N端添加1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个任意的氨基酸残基，而在C端不添加氨基酸残基；优选的，当X1为0个氨基酸残基时，在序列的N端添加2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个任意的氨基酸残基，同时，在序列的C端添加1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个任意的氨基酸残基；优选的，当X1为1个氨基酸残基时，在序列的N端添加1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个任意的氨基酸残基，同时，在序列的C端添加1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个任意的氨基酸残基。上述氨基酸残基可以为非极性氨基酸、极性氨基酸、酸性氨基酸或者碱性氨基，非极性氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸和色氨酸，极性氨基酸包括丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺和酪氨酸，酸性氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸，碱性氨基酸包括赖氨酸、精氨酸和组氨酸。另一方面，本专利技术还提供了式I所示序列的多肽的衍生物和上述包含式I所示序列的多肽的衍生物，上述衍生物具有调控棕色脂肪组织的活性，所述衍生物包括但不限于在多肽的一个或多个氨基酸残基的侧链基团上、氨基端或羧基端进行羟基化、羧基化、羰基化、甲基化、乙酰化、磷酸化、酯化、糖基化、PEG(聚乙二醇)化、单甲氧基聚乙二醇(mPEG)化、Fc融合或其他化学修饰得到的多肽。在一些实施方式中，在多肽的一个或多个氨基酸残基的侧链基团上、氨基端或羧基端引入PEG化、mPEG化修饰或与FC融合，从而可以提高多肽在体内的半衰期；优选的，PEG和mPEG的平均分子量选自0.1-100kDa、1-50kDa、10-40kDa或20-30kDa，更优选的，选自100kDa、90kDa、80kDa、70kDa、60kDa、50kDa、45kDa、40kDa、35kDa、30kDa、25kDa、20kDa、15kDa、10kDa、5kDa、4kDa、3kDa、2kDa、1kDa、0.5kDa或0.1kDa；术语“Fc”是指Fc域或其片段，Fc可为氨基酸序列与自然界中Fc区的氨基酸序列一致的天然Fc区，或氨基酸序列与天然Fc区的氨基酸序列至少有一个氨基酸不同的变异Fc区。另一方面，本专利技术提供了上述多肽的药学上可接受的酯和盐或上述多肽的衍生物的药学上可接受的酯和盐；酯可以包括羧基末端和/或羧基侧链的C1-24脂肪烃酯，包括C1-24或C1-18或C1-16或C1-12或C1-6烷基酯；盐通常是通过多肽与酸或碱反应形成的加成盐，所述成盐形式包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、钾盐、钠盐、钙盐、镁盐或三乙胺盐。另一方面，本专利技术提供了利用式I所示序列的多肽、包含式I所示序列的多肽、上述多肽的衍生物、上述多肽的药学上可接受的酯和盐、或者上述多肽的衍生物的药学上可接受的酯和盐来调控受试者体内棕色脂肪组织的活性的方法，具体而言，可以将上述多肽或化合物导入受试者体内或在受试者体内表达，从而提高受试者体内棕色脂肪组织的活性。另一方面，本专利技术的式I所示序列的多肽、包含式I所示序列的多肽、上述多肽的衍生物、上述多肽的药学上可接受的酯和盐、或者上述多肽的衍生物的药学上可接受的酯和盐还可以通过调控受试者体内棕色脂肪组织的活性达到调节体温的效果；具体而言，将上述本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含式I所示序列的多肽或所述多肽的衍生物在调控受试者体内棕色脂肪组织活性中的应用，其中，式I的序列为X1‑Arg‑Val‑Tyr‑Ile‑His‑Pro，X1选自0或1个任意氨基酸残基，所述衍生物是指在多肽的一个或多个氨基酸残基的侧链基团上、氨基端或羧基端进行羟基化、羧基化、羰基化、甲基化、乙酰化、磷酸化、酯化、糖基化、PEG(聚乙二醇)化、单甲氧基聚乙二醇(mPEG)化、Fc融合或其他化学修饰得到的多肽，所述多肽或其衍生物具有调控棕色脂肪组织的活性。

【技术特征摘要】
1.包含式I所示序列的多肽或所述多肽的衍生物在调控受试者体内棕色脂肪组织活性中的应用，其中，式I的序列为X1-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro，X1选自0或1个任意氨基酸残基，所述衍生物是指在多肽的一个或多个氨基酸残基的侧链基团上、氨基端或羧基端进行羟基化、羧基化、羰基化、甲基化、乙酰化、磷酸化、酯化、糖基化、PEG(聚乙二醇)化、单甲氧基聚乙二醇(mPEG)化、Fc融合或其他化学修饰得到的多肽，所述多肽或其衍生物具有调控棕色脂肪组织的活性。2.包含式I所示序列的多肽或所述多肽的衍生物在制备通过调控受试者体内棕色脂肪组织的活性来调节体温的药物中的应用，其中，式I的序列为X1-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro，X1选自0或1个任意氨基酸残基，所述衍生物是指在多肽的一个或多个氨基酸残基的侧链基团上、氨基端或羧基端进行羟基化、羧基化、羰基化、甲基化、乙酰化、磷酸化、酯化、糖基化、PEG(聚乙二醇)化、单甲氧基聚乙二醇(mPEG)化、Fc融合或其他化学修饰得到的多肽，所述多肽或其衍生物具有调控棕色脂肪组织的活性；优选的，所述受试者选自成人、新生儿，更优选的，所述受试者为新生儿；优选的，所述调节体温为提高受试者体温，更优选的，所述提高受试者体温是在低温环境下提高受试者体温。3.包含式I所示序列的多肽或所述多肽的衍生物在制备通过调控受试者体内棕色脂肪组织的活性来预防和/或治疗肥胖的药物中的应用，其中，式I的序列为X1-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro，X1选自0或1个任意氨基酸残基，所述衍生物是指在多肽的一个或多个氨基酸残基的侧链基团上、氨基端或羧基端进行羟基化、羧基化、羰基化、甲基化、乙酰化、磷酸化、酯化、糖基化、PEG(聚乙二醇)化、单甲氧基聚乙二醇(mPEG)化、Fc融合或其他化学修饰得到的多肽，所述多肽或其衍生物具有调控棕色脂肪组织的活性；优选的，在低温或非低温环境下通过调控受试者体内棕色脂肪组织的活性来预防和/或治疗...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨金奎，曹曦，史婷婷，
申请(专利权)人：首都医科大学附属北京同仁医院，
类型：发明
国别省市：北京,11