芳族阳离子肽和使用它们的方法技术

本发明专利技术公开了一种芳族阳离子肽和使用它们的方法。本发明专利技术提供了一种用于治疗有此需要的受试者的动脉粥样硬化性肾动脉狭窄的方法，所述方法包括：给所述受试者施用治疗有效量的肽D‑Arg‑2′,6′‑Dmt‑Lys‑Phe‑NH2或其药学上可接受的盐。

Aromatic cationic peptides and methods to use them

The present invention discloses an aromatic cationic peptide and a method for using them. The present invention provides a method for the subjects of atherosclerotic renal artery stenosis treatment, the method comprises the following steps: give the subject a therapeutically effective amount of peptide D Arg 2 ', 6' Dmt Lys Phe NH2 or pharmaceutically acceptable salt.

【技术实现步骤摘要】
芳族阳离子肽和使用它们的方法本申请是申请日为2012年9月28日、申请号为“201280058908.7”、专利技术名称为“芳族阳离子肽和使用它们的方法”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2011年9月29日提交的美国临时申请号61/540,910、2012年2月8日提交的美国临时申请号61/596,455、2011年11月10日提交的美国临时申请号61/558,177、2012年5月3日提交的美国临时申请号61/642,282和2012年8月9日提交的美国临时申请号61/681,444的权益和优先权，它们都通过引用整体并入本文。
本专利技术技术一般地涉及用于预防或治疗肾缺血/再灌注组织损害的组合物和方法。具体地，本专利技术技术的实施方案涉及施用有效量的芳族阳离子肽来预防或治疗与肾动脉通畅恢复有关的缺血/再灌注损伤，所述肾动脉通畅恢复用于治疗肾动脉狭窄和用于长期治疗动脉粥样硬化性肾血管疾病(ARVD)。
技术介绍
提供以下描述来辅助读者的理解。提供的信息或引用的参考文献不被承认为现有技术。肾动脉狭窄(RAS)最常见地由动脉粥样硬化造成，在超过65岁的成年人中具有几乎7％的发病率。具有动脉粥样硬化性RAS或(ARVD)的患者经常发展高血压或肾血管性高血压，其显著增加冠状动脉疾病、中风、外周血管病和进展至末期肾病的风险。此外，肾功能本身的下降与增加的心血管发病率和死亡率有关。在治疗动脉粥样硬化性肾动脉狭窄(ARAS)时，即效治疗目标是恢复肾动脉的通畅。经皮腔内肾血管成形术(PTRA)经常是推荐的疗程。但是，肾动脉通畅的成功恢复不一定转化为组织灌注的恢复。肾微脉管系统的稀薄化和再灌注损伤可以造成减少的肾灌注和长期肾功能不全。减轻这些效应的方法会改善经历PTRA疗法的患者和具有ARVD的患者的长期预后。
技术实现思路
本专利技术技术涉及通过给有此需要的受试者施用治疗有效量的芳族阳离子肽(诸如D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2)或其药学上可接受的盐(诸如乙酸盐或三氟乙酸盐)来治疗或预防哺乳动物的肾缺血-再灌注损伤和ARVD。在某些实施方案中，本专利技术技术涉及可用于治疗或预防肾微脉管系统稀薄化的方法。在某些方面，本专利技术技术涉及通过给有此需要的受试者施用治疗有效量的芳族阳离子肽(诸如D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2)或其药学上可接受的盐(诸如乙酸盐或三氟乙酸盐)来长期治疗具有ARVD的受试者。在某些方面，本公开内容提供了治疗或预防肾缺血/再灌注损伤、肾微脉管系统稀薄化和/或长期治疗动脉粥样硬化性肾血管疾病(ARVD)的方法，所述方法包括：给有此需要的受试者施用治疗有效量的芳族阳离子肽或其药学上可接受的盐，例如，D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2，或其药学上可接受的盐，诸如乙酸盐或三氟乙酸盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括：对所述受试者执行血运重建手术。在某些实施方案中，所述芳族阳离子肽是这样的肽，其具有：至少一个净正电荷；最少4个氨基酸；最多约20个氨基酸；净正电荷的最小数目(pm)和氨基酸残基的总数(r)之间的关联，其中3pm是小于或等于r+1的最大数字；和芳族基团的最小数目(a)和净正电荷的总数(pt)之间的关联，其中2a是小于或等于pt+1的最大数字，例外是，当a是1时，pt也可以是1。在特定实施方案中，所述受试者是人。在某些实施方案中，2pm是小于或等于r+1的最大数字，且可以等于pt。所述芳族阳离子肽可以是具有最少2个或最少3个正电荷的水溶性肽。在某些实施方案中，所述肽包含一个或多个非天然存在的氨基酸，例如，一个或多个D-氨基酸。在某些实施方案中，所述氨基酸的C-端羧基在C-端处被酰胺化。在某些实施方案中，所述肽具有最少4个氨基酸。所述肽可以具有最多约6个、最多约9个、或最多约12个氨基酸。在某些实施方案中，所述肽包含在N-端处的酪氨酸或2′,6′-二甲基酪氨酸(Dmt)残基。例如，所述肽可以具有式Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2或2′,6′-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在另一个实施方案中，所述肽包含在N-端处的苯丙氨酸或2′,6′-二甲基苯丙氨酸残基。例如，所述肽可以具有式Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2或2′,6′-Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2。在一个特定实施方案中，所述芳族阳离子肽具有式D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐诸如乙酸盐或三氟乙酸盐。在一个实施方案中，所述肽由式I定义：其中R1和R2各自独立地选自(i)氢；(ii)直链或支链C1-C6烷基；(iii)其中m＝1-3；(iv)(v)R3和R4各自独立地选自(i)氢；(ii)直链或支链C1-C6烷基；(iii)C1-C6烷氧基；(iv)氨基；(v)C1-C4烷基氨基；(vi)C1-C4二烷基氨基；(vii)硝基；(viii)羟基；(ix)卤素，其中“卤素”包括氯代、氟代、溴代和碘代；R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自(i)氢；(ii)直链或支链C1-C6烷基；(iii)C1-C6烷氧基；(iv)氨基；(v)C1-C4烷基氨基；(vi)C1-C4二烷基氨基；(vii)硝基；(viii)羟基；(ix)卤素，其中“卤素”包括氯代、氟代、溴代和碘代；且n是1-5的整数。在一个特定实施方案中，R1和R2是氢；R3和R4是甲基；R5、R6、R7、R8和R9都是氢；且n是4。在一个实施方案中，所述肽由式II定义：其中R1和R2各自独立地选自(i)氢；(ii)直链或支链C1-C6烷基；(iii)其中m＝1-3；(iv)(v)R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立地选自(i)氢；(ii)直链或支链C1-C6烷基；(iii)C1-C6烷氧基；(iv)氨基；(v)C1-C4烷基氨基；(vi)C1-C4二烷基氨基；(vii)硝基；(viii)羟基；(ix)卤素，其中“卤素”包括氯代、氟代、溴代和碘代；且n是1-5的整数。在一个特定实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12都是氢；且n是4。在另一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R11都是氢；R8和R12是甲基；R10是羟基；且n是4。所述芳族阳离子肽可以以多种方式施用。在某些实施方案中，可以口服地、局部地、鼻内地、腹膜内地、静脉内地、皮下地或透皮地(例如，通过离子透入法)施用所述肽。在某些实施方案中，通过动脉内途径施用所述芳族阳离子肽。在一个方面，本公开内容提供了一种用于治疗有此需要的受试者的动脉粥样硬化性肾动脉狭窄的方法，所述方法包括：给所述受试者施用治疗有效量的肽D-Arg-2′,6′-Dmt-Lys-Phe-NH2或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述方法进一步包括对所述受试者执行血运重建手术的步骤。在某些实施方案中，所述血运重建手术包括经皮腔内肾血管成形术。在某些实施方案中，所述动脉粥样硬化性肾动脉狭窄包括受试者的肾微脉管系统的破裂或阻塞。在某些实施方案中，所述受试者处于肾微脉管系统稀薄化的风险中或者正在遭受肾微脉管本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗有此需要的受试者的动脉粥样硬化性肾动脉狭窄的方法，所述方法包括：给所述受试者施用治疗有效量的肽D‑Arg‑2′,6′‑Dmt‑Lys‑Phe‑NH2或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
2011.09.29 US 61/540,910;2011.11.10 US 61/558,...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·特拉维斯·威尔逊，利拉奇·O·莱尔曼，斯蒂芬·C·特克斯托尔，
申请(专利权)人：梅约医学教育与研究基金会，康德生物医疗技术公司，
类型：发明
国别省市：美国,US