苦参碱二聚体A和B在制备抗炎或抗肿瘤药物制剂中的应用制造技术

本发明专利技术公开了苦参碱二聚体A或B在制备抗炎或抗肿瘤药物制剂中的应用。本发明专利技术对苦参碱二聚体A或B发掘了新的医疗用途，开拓了一个新的应用领域。苦参碱二聚体A和B具有良好的抗炎、抗肿瘤活性，且在治疗剂量下未观察到明显的毒副作用，尤其是对肝脏、肺和肾脏的毒副作用，具有良好的药用前景。

Application of matrine two polymer A and B in preparation of anti-inflammatory or anti-tumor drugs

The invention discloses the application of matrine two polymer A or B in the preparation of anti - inflammatory or anti - tumor drug preparation. The invention excavated new medical use for matrine two polymer A or B, and opened up a new application field. Matrine two polymer A and B have good anti-inflammatory and anti-tumor activities, and no obvious side effects, especially toxic effects on liver, lung and kidney, are observed under therapeutic dose.

【技术实现步骤摘要】
苦参碱二聚体A和B在制备抗炎或抗肿瘤药物制剂中的应用
本专利技术涉及苦参碱二聚体A和B在制备抗炎或抗肿瘤药物制剂中的应用。
技术介绍
苦豆子是豆科槐属植物苦豆子(SophoraalopecuroidesL.)的干燥全草、根及种子，其别名又称苦甘草、苦豆根、苦豆草等(中国药学杂志，1993，26：328-329)，始载于《神农本草经》，谓其能安五脏，定志益精(宁夏医学院学报，2004，26：214-217)。苦豆子性寒、味苦、有毒，具有清热解毒、抗菌消炎作用，民间用其治疗胃痛、腹泻等症(时珍国医国药，2010，21：2217-2218)。该物种为中国植物图谱数据库收录的有毒植物，全草均有毒。其主要分布在宁夏、甘肃、山西、青海、新疆、河南、内蒙古、河北、陕西等省区；国外分布于蒙古、哈萨克斯坦及欧洲部分地区(甘肃畜牧兽医，2008，6：36-37)。长期以来研究证明其具有抗炎、抗癌、保肝、抗病毒、抗心率失常、抑菌以及镇痛等多种药理作用。苦豆子的化学成分主要是蛋白质、糖类、有机酸、黄酮类、色素和生物碱等。苦豆子生物碱属于喹诺里西啶(Quinolizidine)生物碱，由三价氮原子形成的稠合的二个哌啶环，又称双稠哌啶，仍属于哌啶或吡啶(Piperdine)的衍生物。苦参碱是苦豆子的生物碱中的其中一种，目前已经分离出6种新的苦参碱二聚体，即苦参碱二聚体A-F(或称之为苦参碱二聚体1-6)，其中苦参碱二聚体A-E是新发现的天然苦参碱二聚体。在之前研究发现，苦参碱二聚体A-F对抗乙肝病毒的作用，至于这些化合物是否还有其他药效作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供苦参碱二聚体A和B的新用途，所述苦参碱二聚体A和B的化学结构如下：本专利技术的目的之一是提供苦参碱二聚体A或B在制备抗炎药物制剂的应用。本专利技术的目的之二是提供苦参碱二聚体A或B在制备抗肿瘤药物制剂的应用。本专利技术中所述的抗肿瘤药物制剂包括肺癌、结肠癌、鼻咽癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌和食道癌等各种肿瘤的药物制剂。具体地，所述抗肿瘤药物制剂可抑制人非小细胞肺癌细胞、人结肠癌细胞、人鼻咽癌细胞、人肝癌细胞、人宫颈癌细胞、人乳腺癌细胞、人胃癌细胞、人白血病细胞、人食道癌细胞、人前列腺癌细胞、人黑色毒瘤细胞、人口腔上皮癌细胞的生长。所述药物制剂含有治疗有效量的苦参碱二聚体A或B，还包含药用辅料或其它可配伍的药物。所述药用辅料是指常规的药用赋形剂，如溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂和粘合剂中的一种或两种组合。所述其它可配伍的药物，指的是以有效剂量的苦参碱二聚体A或B为药物原料，再配伍其它天然药物或化学药品。所述的抗炎药物制剂或抗肿瘤药物制剂均包括多种临床药物剂型，如胶囊剂、颗粒剂、片剂、注射剂、脂质体纳米粒、缓释剂、控释剂或分散片等。本专利技术目的之三是提供一种药物组合物。具体地，所述药物组合物，含有作为活性成分的权利要求1的苦参碱二聚体A、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。作为本专利技术另一个实施例，所述药物组合物，其含有作为活性成分的权利要求2的苦参碱二聚体B、其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。其中，所述药用赋形剂包括溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂和粘合剂中的一种或两种以上的组合。本专利技术相对于现有技术具有如下的优点及技术效果：(1)本专利技术的苦参碱二聚体A和B具有良好的体内外抗炎、抗肿瘤活性，具有良好的药用前景。(2)本专利技术的苦参碱二聚体A和B在治疗剂量下未观察到明显的毒副作用，尤其是对肝脏、肺和肾脏的毒副作用。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。本专利技术实施例用到的苦参碱二聚体A和B均由暨南大学药学院提供，通过UV、MS、1HNMR和13CNMR等光谱方法并结合文献(thejournaloforganicchemistry，2016，81：6273-6280)鉴定其结构，纯度经HPLC-DAD峰面积归一化法测得均在98％以上。实验例1苦参碱二聚体A对LPS致RAW264.7细胞炎症的抑制作用试验方法：取5x106个对数生长期RAW264.7细胞，接种于96孔培养板，每孔100μL，设空白组、对照组和不同浓度的样品组，每组设8个平行孔。置37℃、5％(v/v)CO2的培养箱中培养，培养24h后，加入脂多糖LPS(1μg/ml)预处理1h后，加入苦参碱二聚体A(10μM)，继续培养24h。采用ELISA法检测细胞培养上清中的IL-6和TNF-α。试验结果苦参碱二聚体A对LPS所致RAW264.7细胞炎症具有显著的抑制作用(表1)。表1苦参碱二聚体A对LPS所致RAW264.7细胞炎症的抑制作用实验例2苦参碱二聚体B对LPS致RAW264.7细胞炎症的抑制作用试验方法：取5x106个对数生长期RAW264.7细胞，接种于96孔培养板，每孔100μL，设空白组、对照组和不同浓度的样品组，每组设8个平行孔。置37℃、5％(v/v)CO2的培养箱中培养，培养24h后，加入脂多糖LPS(1μg/ml)预处理1h后，加入苦参碱二聚体B(10μM)，继续培养24h。采用ELISA法检测细胞培养上清中的IL-6和TNF-α。试验结果苦参碱二聚体B对LPS所致RAW264.7细胞炎症具有显著的抑制作用(表2)。表2苦参碱二聚体B对LPS所致RAW264.7细胞炎症的抑制作用实验例3苦参碱二聚体A对LPS致大鼠急性肺损伤的抑制作用试验方法：雄性Wistar大鼠(180克-220克)随机分为：对照组，苦参碱二聚体A组。对照组使用生理盐水(1ml/天)灌胃；苦参碱二聚体A组使用苦参碱二聚体A(40mg/kg/天)腹腔注射。5天之后，苦参碱二聚体A组使用脂多糖LPS(5mg/kg)进行气管滴注，制造急性肺损伤模型。用灌洗液灌洗肺泡后，将灌洗液离心(3000rpm，4℃)10min，ELISA法检测灌洗液中IL-6、TNF-α。试验结果苦参碱二聚体A对LPS所致大鼠急性肺损伤炎症具有显著的抑制作用(表3)。表3苦参碱二聚体A对LPS所致大鼠急性肺损伤炎症的抑制作用实验例4苦参碱二聚体B对LPS致大鼠急性肺损伤的抑制作用试验方法：雄性Wistar大鼠(180克-220克)随机分为：对照组，苦参碱二聚体B组。对照组使用生理盐水(1ml/天)灌胃；苦参碱二聚体B组使用苦参碱二聚体B(40mg/kg/天)腹腔注射。5天之后，苦参碱二聚体B组使用脂多糖LPS(5mg/kg)进行气管滴注，制造急性肺损伤模型。用灌洗液灌洗肺泡后，将灌洗液离心(3000rpm，4℃)10min，ELISA法检测灌洗液中IL-6、TNF-α。试验结果苦参碱二聚体B对LPS所致大鼠急性肺损伤炎症具有显著的抑制作用(表4)。表4苦参碱二聚体B对LPS所致大鼠急性肺损伤炎症的抑制作用实验例5苦参碱二聚体A对肿瘤细胞增殖的抑制作用试验方法：取106个对数生长期细胞，接种于96孔培养板，每孔100μL，设空白组、对照组和不同浓度的样品组，每组设8个平行孔。置37℃、5％(v/v)CO2的培养箱中培养，培养24h后，加入不同浓度苦参碱二聚体A，继续培养48h。于终止前每孔加30μLMTT(5g/L)，作用4h后本文档来自技高网...

【技术保护点】
苦参碱二聚体A或B在制备抗炎药物制剂的应用。

【技术特征摘要】
2016.11.30 CN 20161109027541.苦参碱二聚体A或B在制备抗炎药物制剂的应用。2.苦参碱二聚体A或B在制备抗肿瘤药物制剂的应用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征是，所述抗肿瘤药物制剂包括治疗肺癌、结肠癌、鼻咽癌、肝癌、宫颈癌、乳腺癌、胃癌或食道癌的药物制剂。4.根据权利要求2所述的应用，其特征是，所述苦参碱二聚体A或B抑制人非小细胞肺癌细胞、人结肠癌细胞、人鼻咽癌细胞、人肝癌细胞、人宫颈癌细胞、人乳腺癌细胞、人胃癌细胞、人白血病细胞、人食道癌细胞、人前列腺癌细胞、人黑色毒瘤细胞或人口腔上皮癌细胞的生长。5.根据权利要求2-4任一项所述的应用，其特征是，所述药物制剂含有治疗有效量的苦参碱二聚体A或B及药学上可...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘俊珊，范春林，陈卫民，叶文才，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：广东,44