【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医用材料，特别涉及钆螯合物及其制备方法和在制备磁共振成像对比剂中的应用。
技术介绍
1、磁共振成像(mri)是一种较新的医学成像技术，不用电离辐射就可获得高对比度的清晰图像，以检测出动物体内的微小病灶。磁共振成像对比剂是一种能用于提高mri信号强度的医用化学制剂，能够通过加强图像对比度提升mri的成像质量，辅助诊断，在临床检验中已经得到了广泛应用。对比剂的作用方式是通过影响成像组织中共振氢原子内质子所处的磁场，缩短mri的重要特征参数t1(纵向弛豫时间)和t2(横向弛豫时间)，进而增强相应区域的mri信号，实现组织信噪比(δsnr)的提高。
2、按照对比剂的增强特性，可以将它们归类为阳性对比剂(t1对比剂)与阴性对比剂(t2对比剂)两种，分别适用于临床上的t1加权成像和t2加权成像。t1对比剂能够使图像病灶区增亮的效果显著提高，而t2对比剂则产生暗信号，相对不直观，且t2对比剂还存在易产生磁敏感伪影等缺点。因此，目前t1对比剂已经占据了全部的临床mri对比剂使用场景。mri对比剂性能最关键的评价指标是弛豫率，包括纵向弛豫率r1和横向弛豫率r2。通常情况下，r1值越大，t1加权成像效果越好，且同时r2/r1值越小，使得同剂量下图像的信噪比越高；反之，更大的r2值通常导致更大的r2/r1值，有利于t2加权成像而不利于t1加权成像。目前市售的t1对比剂以钆基对比剂为主，可分为线性螯合物与大环螯合物。线状螯合物有和等，环状螯合物有和等。以上提到的市售钆基t1对比剂均为小分子对比剂，由于这些配合物小分子的旋转
3、美国食品和药物管理局(fda)评估称，所有市售钆基对比剂均可能出现少量钆在人体脑部和其他组织的沉积现象。鉴于市售对比剂较弱的t1加权成像效果，在临床上往往需要使用大剂量的钆基对比剂以保证足够好的信号增强效果和对比度表现，但这也为某些患者(特别是肾功能缺陷患者及精神类疾病患者)带来了额外的风险。使用具有更高弛豫率的钆基造影剂是一种非常可行的解决方法，因为在保持相同的病灶区亮度增强效果及正常组织与病变组织对比度的同时，弛豫率更高的对比剂的钆使用量可以较现有对比剂显著降低，降低对患者的潜在威胁。同时，在使用剂量相同的情况下，具有高弛豫性的对比剂可以更有效地提高图像的信噪比，有较高的成像效果上限，有助于在病症早期实现高精度的诊断。
4、虽然专利cn112940157a中的实施例在弛豫率上都达到了较高水平，但是都还存在一些缺点，例如实施例1(gd-paa)在人体内不可降解，实施例2(gd-pasp)由于聚天冬氨酸在结构上有两种单体导致其结构确定性和可解释性较低。
技术实现思路
1、本专利技术旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出钆螯合物及其制备方法和在制备磁共振成像对比剂中的应用。所述钆螯合物能够显著提高mri显影效果，具有较高的安全性、有效性，极强的耐热稳定性，能够有效提高诊断效率，降低钆剂用量，缩短成像时间，有很大的实用价值。
2、本专利技术的第一方面提供钆螯合物。
3、具体的，钆螯合物包括钆离子与聚氨基二羧酸形成的配位化合物。
4、优选的，所述聚氨基二羧酸选自聚氨基丙二酸、聚3-氨基戊二酸、聚4-氨基庚二酸中的至少一种。
5、聚氨基丙二酸的结构式为：其中n为大于0的整数。
6、聚3-氨基戊二酸的结构式为：其中n为大于0的整数。
7、聚4-氨基庚二酸的结构式为：其中n为大于0的整数。
8、优选的，所述聚氨基二羧酸的平均分子量为500-1000000，进一步优选为700-10000。
9、优选的，所述钆螯合物中聚氨基二羧酸与钆离子的摩尔比为0.01-10.0，更优选为1.0-2.0。
10、本专利技术的基于聚氨基二羧酸的钆螯合物具有卓越的mri弛豫性能，其r1值极高(>35mm-1s-1，3.0t)，显著高于目前临床使用的钆基mri对比剂(r1＝3～11mm-1s-1，3.0t)，且r2/r1比值也控制在较低水平(r2/r1<2.0，3.0t)。特别的，本专利技术的钆螯合物的r1值超过55mm-1s-1(3.0t)，高达到61mm-1s-1(3.0t)，高于聚天冬氨酸-钆螯合物(54mm-1s-1，3.0t)。本专利技术的基于聚氨基二羧酸的钆螯合物与聚天冬氨酸-钆螯合物相比，结构式更容易确定，因为参与配位的聚氨基二羧酸只有一种重复单元，而聚天冬氨酸具有两种重复单元，两种重复单元的多种排列组合导致结构式难以确定。
11、本专利技术的第二方面提供钆螯合物的制备方法。
12、具体的，钆螯合物的制备方法，包括以下步骤：
13、取聚氨基二羧酸，然后加入钆盐进行配位化学反应，制得所述钆螯合物。
14、优选的，所述制备方法，包括以下步骤：
15、(1)取氨基二酸、催化剂，进行聚合反应，得到聚二酮物质；
16、(2)步骤(1)中的聚二酮物质进行水解，得到聚氨基二羧酸，然后加入钆盐进行配位化学反应，制得所述钆螯合物。
17、优选的，步骤(1)中，所述氨基二酸选自氨基丙二酸、3-氨基戊二酸或4-氨基庚二酸中的至少一种。
18、优选的，步骤(1)中，所述氨基二酸通过水解氨基丙二酸二乙酯、3-氨基戊二酸二乙酯或4-氨基庚二酸二乙酯得到。
19、优选的，步骤(1)中，过水解氨基丙二酸二乙酯、3-氨基戊二酸二乙酯或4-氨基庚二酸二乙酯得到氨基二酸，例如得到氨基丙二酸、3-氨基戊二酸或4-氨基庚二酸。
20、优选的，步骤(1)中，所述催化剂为无机酸催化剂，进一步优选为磷酸。
21、优选的，步骤(1)中，所述聚二酮物质选自聚2,4-氮杂环丁二酮、聚氮2,6-杂环己二酮或聚2,8-氮杂环辛二酮中的至少一种。
22、聚2,4-氮杂环丁二酮的结构式为：其中n为大于0的整数。
23、聚氮2,6-杂环己二酮的结构式为：其中n为大于0的整数。
24、聚2,8-氮杂环辛二酮的结构式为：其中n为大于0的整数。
25、优选的，步骤(2)中，所述聚氨基二羧酸与钆盐中钆离子的摩尔比为0.01-10.0，更优选为1.0-2.0。
26、优选的，步骤(2)中，所述钆盐选自硝酸钆、氯化钆、硫酸钆中的至少一种，进一步优选为硝酸钆。
27、优选的，步骤(2)中，所述配位化学反应的反应温度为5-100℃，反应的时间为0.01-500小时；例如反应温度为90-100℃，反应时间为40-60分钟。
28、本专利技术的第三方面提供钆螯合物的应用。
29、一种磁共振成像对比剂，包括上述钆螯合物。
30、相对于现有技术，本专利技术的有益效果如下：
31、(1)本专利技术的基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.钆螯合物，其特征在于，包括钆离子与聚氨基二羧酸形成的配位化合物。
2.根据权利要求1所述的钆螯合物，其特征在于，所述聚氨基二羧酸选自聚氨基丙二酸、聚3-氨基戊二酸、聚4-氨基庚二酸中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的钆螯合物，其特征在于，所述聚氨基二羧酸的平均分子量为500-1000000。
4.根据权利要求1所述的钆螯合物，其特征在于，所述钆螯合物中聚氨基二羧酸与钆离子的摩尔比为0.01-10.0。
5.权利要求1-4任一项所述的钆螯合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述聚氨基二羧酸与钆盐中钆离子的摩尔比为0.01-10.0。
8.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述钆盐选自硝酸钆、氯化钆、硫酸钆中的至少一种。
9.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述配位化学反应的反应温度为5-100℃，反应的时间为0.01-500小时。>
10.一种磁共振成像对比剂，其特征在于，包括权利要求1-4任一项所述的钆螯合物。
...【技术特征摘要】
1.钆螯合物，其特征在于，包括钆离子与聚氨基二羧酸形成的配位化合物。
2.根据权利要求1所述的钆螯合物，其特征在于，所述聚氨基二羧酸选自聚氨基丙二酸、聚3-氨基戊二酸、聚4-氨基庚二酸中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的钆螯合物，其特征在于，所述聚氨基二羧酸的平均分子量为500-1000000。
4.根据权利要求1所述的钆螯合物，其特征在于，所述钆螯合物中聚氨基二羧酸与钆离子的摩尔比为0.01-10.0。
5.权利要求1-4任一项所述的钆螯合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
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