一种微孔多聚糖载药微球的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种微孔多聚糖载药微球的制备方法，将植物淀粉进行灭菌、乳化、酶解交联、洗涤、脱色、水热碳化和筛选后得到载药微球，并根据不同的碳化时间制备出不同降解吸收时间、不同大小直径的载药微球，使载药微球与不同半衰期的药物相匹配，使药物代谢与微球降解达到同步。本发明专利技术制备的微孔多聚糖载药微球具有延长药物在体内释放、吸收以及代谢时间，从而增强药物的治疗效果等优点。

Preparation of microporous polysaccharide microspheres

The invention discloses a method for preparing microporous drug loaded chitosan microspheres will be more, plant starch sterilization, emulsification, enzymatic crosslinking, washing, bleaching, and hydrothermal carbonization is obtained after screening of drug loaded microspheres were prepared, and the different degradation absorption time, not with the diameter of the microspheres size according to the carbonation time different, make the microspheres matched with different drug half-life, drug metabolism and degradation of microspheres to achieve synchronization. The microporous polysaccharide loaded drug microsphere prepared by the invention has the advantages of prolonging the release, absorption and metabolism time of the drug in vivo, thereby enhancing the therapeutic effect of the medicine.

【技术实现步骤摘要】
一种微孔多聚糖载药微球的制备方法
本专利技术涉及一种载药微球的制备方法，特别是涉及一种微孔多聚糖载药微球的制备方法。
技术介绍
国内外应用载药微球治疗良、恶性实体肿瘤的产品有：英国BTG的聚乙烯醇微球（DCBead）、美国麦瑞通的多聚体共聚物乙烯醇钠丙烯酸盐微球（HepaSphere）以及国内刚上市的由连云港恒瑞制药生产的聚乙烯醇微球(CalliSphere)。三种载药微球的特点药物缓慢释放代谢完毕后，微球在实体肿瘤内形成永久性栓塞。有文献报道用以上栓塞微球栓塞子宫肌瘤患者，2年后在肺组织中发现颗粒或微球，说明永久性栓塞材料有随血流进入静脉的可能性，从而产生异位栓塞。在治疗恶性肿瘤的同时，药物释放完，微球形成永久性栓塞，容易导致肿瘤周围微血管增生明显。因此，研制一种可降解的生物高分子微球，提高药物的半衰期，增强缓释的作用，可以保护蛋白质类药物免受蛋白酶降解而失去活性，可以通过控制载药微球的直径，达到靶向给药的目的，减少药物对正常细胞的杀伤作用等，显得尤为必要。目前淀粉微球已被尝试作为靶向制剂的药物载体应用在动脉栓塞技术、鼻腔给药系统、放射性治疗等领域，而且有望成为口服定位给药系统理想的药物载体。多聚糖载药微球的制备和功能化改性的研究渐渐成为人们关注的热点，而利用植物淀粉制备成高分子多聚糖载药微球尚未见相关文献报道。
技术实现思路
本专利技术提供一种微孔多聚糖载药微球的制备方法，通过控制载水热碳化温度下碳化时间不同从而制备成不同降解吸收时间的载药微球，从而与不同半衰期的药物相匹配。本专利技术提供的技术方案为：一种微孔多聚糖载药微球的制备方法，包括：步骤1、将糊化淀粉用纯化水配制成质量分数为25~40%的乳浊液，加入酶缓冲液后在30~80℃温度、600~6000转/分钟的转速下搅拌反应8~24h，其中，酶与淀粉的质量比为0.05~0.1:1；步骤2、在步骤1制得的溶液中加入交联剂A，在30~80℃温度、搅拌2~6h，反应8~24h，其中，交联剂A与淀粉溶液的质量比为0.01~0.2:1；步骤3、在步骤2制得的溶液中加入质量分数为5~50%交联剂B溶液，在30~80℃温度、600~6000转/分钟的转速下，反应8~24h形成W/W型乳化液，其中，交联剂B溶液与酶解后的淀粉乳液的质量比为0.5~0.1：5；步骤4、将步骤3制得的乳化液进行洗涤和脱色处理后，装入带聚四氟内衬的高压反应釜中，反应釜放入烘箱中加热，使反应釜中乳化液碳化温度保持在210～220℃，反应6～12小时后冷却；步骤5、用无水乙醇洗涤步骤4制备的溶液后，在100～120℃温度下进行喷雾干燥，再经80~100目的微孔筛筛分得微孔多聚糖载药微球。优选的是，还包括制备糊化淀粉的步骤：将去除植物蛋白的植物淀粉与质量分数为75%乙醇水溶液按体积比为1：2～5进行混合，在50～100转/分钟下搅拌30～60分钟形成乳浊液，静置24小时后脱去乙醇，再进行水洗，加入乳浊液体积3～5倍的纯化水，持续搅拌，静置分层，弃上层清液，再将下层乳浊液重复洗涤3～5次，直至乳浊液内细菌内毒素在5EU/ml以内；将上述淀粉乳浊液加水配制成质量分数为12～20%的湿淀粉，将其加入挤压机内进行糊化，然后通过孔径3～8mm的小孔高压挤出，重复2～10次，制得糊化淀粉，糊化温度为120～160℃。优选的是，所述酶缓冲液为：加入的酶为α-淀粉酶，缓冲液为磷酸氢二钠溶液，PH为7.0～8.0，其中，α-淀粉酶与磷酸氢二钠溶液的质量比为1：1。优选的是，进行洗涤和脱色处理乳浊液的步骤为：将步骤3制得的溶液冷却、静置分层，弃上层清液，剩余溶液加入0.1~10体积倍量的无水乙醇搅拌均匀后离心沉降静置，取下层乳白色液体，用0.1~10倍的无水乙醇搅拌洗涤1~5次，过滤；再用0.1~10体积倍量蒸馏水搅拌洗涤1~5次后过滤；再加入0.1~10倍量蒸馏水搅拌成乳浊液；向上述制备的乳浊液加入20~80目活性炭，在30～80℃温度下搅拌60~120分钟除去色素，其中，活性炭为乳浊液质量的0.5~5%；再用10~100微米滤芯过滤去除多聚糖乳液中的活性炭。优选的是，所述微孔多聚糖载药微球粒径为100～1200um，用粒径100～300um、300～500um、500～700um或700～900um微孔筛筛分微球。优选的是，所述反应釜中乳化液碳化温度为215℃。优选的是，所述步骤4中烘箱温度保持在500～800℃。优选的是，所述植物淀粉为马铃薯淀粉、小麦淀粉、甘薯淀粉、木薯淀粉和玉米淀粉中的一种或两种以上淀粉的混合物。优选的是，所述交联剂A为三偏磷酸钠。优选的是，所述交联剂B为聚乙二醇。优选的是，所述酶缓冲液的PH为7.4。本专利技术的有益效果是：1、具有显著的控制药物释放作用。2、有效增强靶区药物累积。3、充分降低药物的毒副作用。4、有效提高药物的稳定性。5、具有增强脂溶性药物的跨膜能力。6、可以保护蛋白质类药物免受蛋白酶降解而失去活性。7、利用植物淀粉制备的多聚糖载药微球作为一种药物载体，与来源于其它人工高分子微球载体相比还具有无免疫原性、生物相容性好、可降解、有一定的强度和稳定性、原料来源广泛且与多数药物不发生反应、制备过程无污染等优点。8、不仅仅应用于医药领域，还可以应用于电镀、印刷、冶金、鞣革等行业排放的工业废水中，利用其吸附功能去除废水中的重金属离子和有机试剂，减少环境污染。9、本专利技术的制备工艺、制备途径、制备过程对环境不产生污染。附图说明图1为本专利技术所述的多聚糖载药微球的扫描电镜图。具体实施方式下面结合附图对本专利技术做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。实施例一1.选取优质马铃薯淀粉：将去除植物蛋白的马铃薯植物淀粉与75%乙醇按1：2-5倍比例混合，以50-100转/分钟充分搅拌30-60分钟，形成乳浊液，静置24小时，脱去乙醇，再进行水洗。加入3-5倍的纯化水，持续搅拌，静置分层，弃上层清液，再将下层乳浊液重复洗涤3-5次。2.乳化：将灭活、去病毒后的淀粉乳浊液配制成12-20%的湿淀粉加入挤压膨化机内，淀粉经螺旋轴摩擦挤压产生热而糊化，然后通过孔径3-8mm的小孔高压挤出，重复2-10次，制得糊状初步乳化淀粉，乳化温度120-160℃。3.酶解交联：将上述初步乳化的糊状淀粉冷却后配制成25%的乳浊液，加入用缓冲液配制的酶液，酶与淀粉质量比为0.05:1，温度控制在30℃，以600转/分钟的转速进行搅拌，反应8h。其中加入的酶为α-淀粉酶，缓冲液为磷酸氢二钠配制的溶液，PH为7.4。向上述溶液中加入一定质量的三偏磷酸钠搅拌6h，三偏磷酸钠与淀粉溶液的质量比为0.01:1，反应24h。往上述酶解后的淀粉乳液中继续加入液体，液体中含5%聚乙二醇，形成W/W型乳化液，温度控制在30℃，以600转/分钟的转速进行搅拌，反应24h。4.洗涤：将上述反应完成后的产物冷却、静置分层，弃上层清液。加入0.1-10倍量的无水乙醇搅拌均匀后离心沉降静置，取下层乳白色液体，用0.1-10倍的无水乙醇搅拌洗涤1-5次，过滤。再用0.1-10倍量蒸馏水搅拌洗涤1-5次，过滤。再加入0.1-10倍量蒸馏水搅拌成乳浊液。5.脱色：向上述洗涤后的乳浊液加入20-80目的0.5-5%的活性炭，以除去色素本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种微孔多聚糖载药微球的制备方法，其特征在于，包括：步骤1、将糊化淀粉用纯化水配制成质量分数为25~40%的乳浊液，加入酶缓冲液后在30~80℃温度、600~6000转/分钟的转速下搅拌反应8~24h，其中，酶与淀粉的质量比为0.05~0.1:1；步骤2、在步骤1制得的溶液中加入交联剂A，在30~80℃温度、搅拌2~6h，反应8~24h，其中，交联剂A与淀粉溶液的质量比为0.01~0.2:1；步骤3、在步骤2制得的溶液中加入质量分数为5~50%交联剂B溶液，在30~80℃温度、600~6000转/分钟的转速下，反应8~24h形成W/W型乳化液，其中，交联剂B溶液与酶解后的淀粉乳液的质量比为0.5~0.1：5；步骤4、将步骤3制得的乳化液进行洗涤和脱色处理后，装入带聚四氟内衬的高压反应釜中，反应釜放入烘箱中加热，使反应釜中乳化液碳化温度保持在210～220℃，反应6～12小时后冷却；步骤5、用无水乙醇洗涤步骤4制备的溶液后，在100～120℃温度下进行喷雾干燥，再经80~100目的微孔筛筛分得微孔多聚糖载药微球。

【技术特征摘要】
1.一种微孔多聚糖载药微球的制备方法，其特征在于，包括：步骤1、将糊化淀粉用纯化水配制成质量分数为25~40%的乳浊液，加入酶缓冲液后在30~80℃温度、600~6000转/分钟的转速下搅拌反应8~24h，其中，酶与淀粉的质量比为0.05~0.1:1；步骤2、在步骤1制得的溶液中加入交联剂A，在30~80℃温度、搅拌2~6h，反应8~24h，其中，交联剂A与淀粉溶液的质量比为0.01~0.2:1；步骤3、在步骤2制得的溶液中加入质量分数为5~50%交联剂B溶液，在30~80℃温度、600~6000转/分钟的转速下，反应8~24h形成W/W型乳化液，其中，交联剂B溶液与酶解后的淀粉乳液的质量比为0.5~0.1：5；步骤4、将步骤3制得的乳化液进行洗涤和脱色处理后，装入带聚四氟内衬的高压反应釜中，反应釜放入烘箱中加热，使反应釜中乳化液碳化温度保持在210～220℃，反应6～12小时后冷却；步骤5、用无水乙醇洗涤步骤4制备的溶液后，在100～120℃温度下进行喷雾干燥，再经80~100目的微孔筛筛分得微孔多聚糖载药微球。2.如权利要求1所述的微孔多聚糖载药微球的制备方法，其特征在于，还包括制备糊化淀粉的步骤：将去除植物蛋白的植物淀粉与质量分数为75%乙醇水溶液按体积比为1：2～5进行混合，在50～100转/分钟下搅拌30～60分钟形成乳浊液，静置24小时后脱去乙醇，再进行水洗，加入乳浊液体积3～5倍的纯化水，持续搅拌，静置分层，弃上层清液，再将下层乳浊液重复洗涤3～5次，直至乳浊液内细菌内毒素在5EU/ml以内；将上述淀粉乳浊液加水配制成质量分数为12～20%的湿淀粉，将其加入挤压机内进行糊化，然后通过孔径3～8mm的小孔高压挤出，重复2～10次，制得糊化淀粉，糊化温度为120～160℃。3....

【专利技术属性】
技术研发人员：史跃，史峰屹，
申请(专利权)人：史跃，
类型：发明
国别省市：江苏,32