2‑甲氧基‑4‑(3‑(4‑甲氧基苯基)丙‑1‑烯‑1‑基)苯酚及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种可用于预防或治疗与NF‑κB、IKK和STAT3相关的所有疾病的具有新型结构的2‑甲氧基‑4‑(3‑(4‑甲氧基苯基)丙‑1‑烯‑1‑基)苯酚及其制备方法。

2 methoxy 4 (3 (4 methyoxyphenyl) C 1 1 allyl radicals) phenol and its preparation method

The invention relates to a method for the prevention or treatment of B, IKK and NF K and STAT3 related diseases with all 2 methoxy model 4 (3 (4 methyoxyphenyl) C 1 1 allyl radicals) phenol and its preparation method.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-甲氧基-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)苯酚及其制备方法
本专利技术涉及具有新型结构的2-甲氧基-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)苯酚及其制备方法。
技术介绍
NF-κB属于与炎症反应调节、免疫调节、细胞凋亡、细胞增殖、上皮分化等相关的蛋白家族，其调节各种基因的表达并形成细胞内信号通路的中心轴。在试图开发使用TNF-α抑制剂的治疗剂后，了解NF-κB作用期间对炎症反应和免疫系统的调节功能为炎症反应和免疫治疗提供了新的可能性，此外，了解细胞凋亡和细胞增值对研究肿瘤发生和转移机制很重要。也就是说，可以看出细胞的命运由NF-κB响应于哪些外部刺激来表达哪些基因来决定。NF-κB通过诸如TNF-α白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、GM-CSF等的炎性细胞因子活化。这种活化的NF-κB调节趋化因子，例如IL-8、巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-1α、甲基接受趋化性蛋白1(MCP1)、RANTES、嗜酸细胞活化趋化因子等；粘附分子，例如E-选择素、血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)、内皮细胞白细胞粘附分子1(ELAM1)、细胞间粘附分子1(ICAM-1)等；诱导型酶，例如环氧合酶-2(COX-2)、诱导型氮氧合酶(iNOS)等；以及细胞因子的转录。因此，可以看出，NF-κB与几乎所有类型的体内生理反应相关。例如，NF-κB不仅增加炎症、免疫反应的信号传导物质，而且增加与细胞增殖、细胞凋亡和细胞周期相关的重要物质。因为这种NF-κB活化途径的调节障碍导致这种介质持续增加，这种情况类似于自身免疫性疾病。此外，NF-κB通过参与调节与细胞增殖和存活相关的基因以及与血管生成和转移相关的基因而在维持致癌表型中也起重要作用。实际上，在抗癌治疗后NF-κB活性的增加会诱导对细胞凋亡的抑制以降低抗癌药物的治疗效果，NF-κB的持续表达在肿瘤的产生和治疗中起重要作用。此外，NF-κB通过调节编码诱导型酶(例如促炎细胞因子、粘附分子、趋化因子、生长因子、COX-2或iNOS)的基因而在炎症反应中也起重要作用。已经发现NF-κB的活性在上皮癌、癌细胞系、淋巴瘤等中增加，这表明抑制了细胞凋亡以增加细胞的生长速率和转移。在NF-κB被活化的肿瘤的情况下，已知肿瘤与抗癌药物反应不好，因为诱导多药耐药性的P-糖蛋白被认为是由NF-κB调节的基因所编码的。另一方面，纤维肉瘤或结肠直肠癌细胞系中NF-κB活化的抑制产生了可以容易诱导细胞凋亡的环境，导致放射治疗或抗癌治疗的有利结果。NF-κB活化通过血管内皮生长因子(VEGF)、COX-2和iNOS引起血管生长，并通过基质金属蛋白酶、纤溶酶原激活剂、肝素酶等在肿瘤的侵袭和转移中起作用。NF-κB可以在多个步骤调节，因此可以通过抑制NF-κB活化来完成各种疾病的预防和治疗。例如，免疫细胞参与由产生ROS、NO和PGE2而引起的炎症或免疫反应。在这种情况下，作为氧化还原敏感性转录因子的NF-κB通过氧化应激和炎性介质来活化，以在炎性疾病中起重要作用。NF-κB的活性由IκB激酶(IKKs)通过氧化和抗炎应激介导。这是因为NF-κB和/或IKKs适合作为具有抗氧化活性的抗炎药物的靶标。此外，各种抗氧化剂(例如葡萄籽提取物(gravinol)、间苯三酚、碧萝芷和姜黄素)通过IKK和/或NF-κB的失活而具有抗炎作用。作为实例，本专利技术人提出2,4-双(对羟基苯基)-2-丁烯醛诱导NF-κB失活，因此可以用作具有抗炎或抗关节炎作用的药物，如韩国专利公开第2012-0094308号中所公开的。此外，关于NF-κB的活性控制，已经提出各种化合物的用途。作为从葡萄籽中提取的原花青素的gravinol抑制由高葡萄糖诱导的肾小管上皮细胞中NF-κB的核移植，因此可用作有效的抗氧化和抗炎剂。此外，已知在褐藻中作为多酚单体的间苯三酚通过抑制NF-κB和IKK活性而具有促进抗氧化基因表达和抗炎活性的抗氧化剂活性(KimMM,KimSK.间苯三酚对氧化应激和炎症的影响(Effectofphloroglucinolonoxidativestressandinflammation).FoodChemToxicol.48(10):第2925-33页(2010))。此外，还已知姜黄素通过在糖尿病患者中使NF-κB失活来阻止视网膜中的氧化应激和炎症(KowluruRA,KanwarM.姜黄素对糖尿病中视网膜氧化应激和炎症的影响(Effectsofcurcuminonretinaloxidativestressandinflammationindiabetes).NutrMetab(Lond).16；4:8(2007))。同时，除NF-κB外，信号转导及转录激活因子3(STAT3)是与炎症和免疫反应相关的重要转录因子。STAT3是一种在细胞质中保持失活的蛋白质，作为被称为“DNA结合因子”的基团的一部分与DNA碱基序列结合，用于调节将DNA中的遗传信息转录到RNA的转录过程。因此，STAT3参与免疫反应以及炎症反应，以在针对关节炎或癌症中起关键作用。针对炎症反应，STAT3是在炎症性关节炎中IL-6诱导的滑液浸润中起决定性作用且在直接调节氧化剂或炎症介质(例如NO、iNOS、COX-2、IL-6、IL-1等)的表达中是重要的因子。通过依靠各种生长因子和细胞因子使STAT3反式活化结构域((transactivationdomain)中的酪氨酸残基磷酸化来进行STAT3的活化。这种磷酸化的STAT3(p-STAT3)进入核以诱导与炎症反应和肿瘤形成相关的广泛范围的靶基因的表达。特别地，STAT3是与NF-kB相互作用并参与炎症和免疫反应的重要转录因子。因此，STAT3与NF-kB的用于抑制iNOS基因的转录活性的p65形成复合物，以进行与NF-kB的物理/功能相互作用，然后与炎症介质和细胞因子一起刺激细胞。一旦这样的NF-kB和STAT3活化，它们调节抗凋亡、增殖促进和免疫反应基因的表达。因此，JianzhangWu等提出查耳酮衍生物抑制细胞因子(例如IL-6和肿瘤坏死因子)从而可用于治疗各种炎性疾病[JianzhangWu等,新型合成查耳酮衍生物作为抗炎剂的评价与发现(EvaluationandDiscoveryofNovelSyntheticChalconeDerivativesasAnti-InflammatoryAgents),J.Med,Chem.2011,54,8110-8123]。此外，STAT3与关节炎疾病的发病机制相关，可以通过抑制STAT3的活性来治疗和预防关节炎。类风湿性关节炎是慢性自身免疫性疾病，其特征在于滑膜的关节炎症。因此，类风湿性关节炎是由慢性关节炎引起的全身性自身免疫性疾病。已知STAT3的活性在类风湿性关节炎的发病过程中起重要作用，并且各种抗炎物质(例如蜂毒素等)以抑制STAT3活性的方式抑制类风湿性关节炎的发病[JungOkBan等,(E)-2,4-双(对羟基苯基)-2-丁烯醛的抗关节炎作用通过抑制STAT3途径而被介导(Anti-arthritiseffectsof(E)-2,4-bis(p-hydroxyphenyl)-2-bute本文档来自技高网...

【技术保护点】
由下列化学式1表示的2‑甲氧基‑4‑(3‑(4‑甲氧基苯基)丙‑1‑烯‑1‑基)苯酚：[化学式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.06 KR 10-2015-00313721.由下列化学式1表示的2-甲氧基-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)苯酚：[化学式1]2.一种制备由化学式1表示的2-甲氧基-4-(3-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)苯酚的方法，所述由化学式1表示的2-甲氧基-4-(3-(4-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪镇泰，李熙范，咸荣完，金春植，郑宪祥，
申请(专利权)人：忠北大学校产学协力团，
类型：发明
国别省市：韩国,KR