用于制备可用于合成美托咪定的诸如3‑芳基丁醛的化合物的方法技术

本发明专利技术提供了一种用于制备如本文所定义的式(I)的化合物的方法，其中所述方法包括使如本文所定义的式(II)的化合物与一种或多种合适的维尔斯迈尔试剂反应。

For the preparation method for 3 aryl aldehyde compounds such as synthesis of medetomidine.

The invention provides a method for preparing compounds such as the formula (I) defined in this paper, wherein the method includes the reaction of compounds such as the formula (II) defined in this paper with one or more suitable Wells Maier reagent.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备可用于合成美托咪定的诸如3-芳基丁醛的化合物的方法
本专利技术涉及新的方法以及在这些方法中使用的和由这些方法获得的新化合物。具体来说，它涉及用于制备可用于合成美托咪定(medetomidine)的诸如3-芳基丁醛的中间体的新方法。
技术介绍
具有3-芳基丁醛核心的化合物特别可用作产生美托咪定的中间体，所述美托咪定是4-取代的咪唑，它用作诸如SelektopeTM的防污产品中的活性成分并且以S型对映体的形式(被称为右美托咪定(dexmedetomidine))用作治疗剂。然而，产生美托咪定所需的3-芳基丁醛核心的合成受到了对空间位阻的2,3-二甲基苯基的并入的需要的妨碍。本说明书中的显然先前已公开的文件的列举或论述不应当一定被视为承认所述文件是现有技术的一部分或是公知常识。使用3-芳基丁醛(特别是3-(2,3-二甲基苯基)丁醛)作为合成中间体合成美托咪定的方法描述于例如WO2013/014428中，该WO2013/014428描述了经由使相应的芳基硼酸酯和巴豆醛进行钯催化的偶联来合成3-芳基丁醛。WO2012/120070描述了经由相应的芳基卤与巴豆醇之间的钯催化的赫克偶联(Heckcoupling)来合成3-芳基丁烯醛。WO2012/069422描述了经由芳基锂试剂与4,4-二甲氧基-2-丁酮的反应来合成3-芳基丁烯醛。先前的获得3-芳基丁醛的途径还已经基于涉及以下反应的方法：苯乙烯衍生物与一氧化碳和氢气在铑催化剂存在下反应(参见例如US4,113,781)；以及苯甲基缩醛与乙烯基醚的由路易斯酸(Lewisacid)催化的反应(参见例如WO98/045237)。这些方法有许多技术和经济上的缺点，特别是当用于工业制造中时，诸如：需要极端的反应条件(如非常低或非常高的温度和/或增加的压力)；产生有毒废产物；需要过度稀释试剂；需要经由去除不需要的副产物来纯化；以及需要使用有毒和/或昂贵的试剂。
技术实现思路
我们现在已经发现3-芳基丁醛可以使用一种方法来制备，所述方法包括非常高效地形成相应的3-芳基丁烯醛以及其选择性还原。在本专利技术的第一个方面，提供了一种用于制备式I的化合物的方法其中所述方法包括使式II的化合物与一种或多种合适的维尔斯迈尔试剂(Vilsmeierreagent)反应。本领域技术人员将了解的是，本文对本专利技术的具体方面的所有提及包括提及本专利技术的该方面的所有实施方案和本专利技术的该方面的一个或多个实施方案的组合。因此，本专利技术的具体方面的所有实施方案可以与本专利技术的该方面的一个或多个其它实施方案组合以形成另外的实施方案而不脱离本专利技术的教导。本领域技术人员将了解的是，术语“维尔斯迈尔试剂”指的是适用于进行维尔斯迈尔-哈克反应(Vilsmeier-Haackreaction)(也被称为维尔斯迈尔反应和维尔斯迈尔-哈克甲酰化)的试剂，所述反应和其中所用的试剂是本领域公知的。具体来说，本领域技术人员将了解的是，合适的维尔斯迈尔试剂通常将由合适的酰胺(通常是N,N-二取代的酰胺)与合适的酰氯之间的反应来形成。维尔斯迈尔试剂的形成(即通过酰胺与酰氯之间的反应)可以在进行甲酰化反应(例如本专利技术的第一个方面的方法中所包括的甲酰化)之前进行，在这种情况下，所述试剂可以被称为预先形成的维尔斯迈尔试剂；或可以作为所述反应的一部分原位进行(例如作为本专利技术的第一个方面的方法的一部分，通过合适的酰胺和酰氯的混合物)。用于形成维尔斯迈尔试剂的合适的酰胺通常包括N-甲基甲酰苯胺、N,N-二甲基甲酰胺(也被称为二甲基甲酰胺或DMF)。已经用于形成维尔斯迈尔试剂的其它合适的酰胺包括N-甲基甲酰胺、N-甲酰基哌啶以及N-甲酰基二氢吲哚、未取代的甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基乙酰胺、N,N-二甲基苯甲酰胺、五甲基乙酰胺等。可以提到的具体酰胺包括二甲基甲酰胺。用于形成维尔斯迈尔试剂的合适的酰氯通常包括三氯氧磷(POCl3)和草酰氯((COCl)2)。已经用于形成维尔斯迈尔试剂的其它合适的酰氯包括COCl2、SOCl2、ClOCl、CH3COCl、ArCOCl、ArSO2Cl、PCl5、Me2NSO2Cl以及RO2CNHSO2Cl，其中R表示合适的任选取代的烷基或芳基，如C1-6烷基(例如甲基或乙基)或苯基)，并且Ar表示芳基，如苯基。可以提到的具体酰氯包括草酰氯以及更特别的三氯氧磷(POCl3)。在一个具体的实施方案中，维尔斯迈尔试剂是通过二甲基甲酰胺和三氯氧磷(POCl3)的反应(即在合适条件下组合)而形成的(预先形成或原位形成)。如本文所用，在提到试剂或化合物原位形成时，将理解的是指该试剂或化合物是在反应容器(即其中正进行如所限定的方法的容器)中形成的，而不是在单独的容器中形成，然后被添加到反应容器中(这可以被称为所述化合物或试剂是预先形成的)。在一个更具体的实施方案中，维尔斯迈尔试剂包含式IIIa的化合物和/或式IIIb的化合物其中：X表示由与酰氯反应所得到的抗衡离子；Y表示由与酰氯反应所得到的取代基；每一个Ra和Rb独立地表示H、C1-3烷基或苯基，或Ra和Rb连同它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或二氢吲哚部分。除非另外说明，否则在本文提到烷基(如C1-6烷基和C1-3烷基)时，可以指的是直链的或在存在足够数目(即最少三个)碳原子时支链的基团。具体来说，它可以指的是直链的基团(例如甲基和乙基)。除非另外说明，否则在提到本文所用的环烷基时，可以指的是完全环状的或在存在足够数目(即最少四个)时部分环状的基团。除非另外说明，否则在本文提到烷氧基(例如C1-6烷氧基)时，将理解的是指类似的烷基，但是其经由氧原子在与分子的其余部分的连接点处结合(如甲氧基或乙氧基部分)。本领域技术人员将了解的是，在提到由与酰氯反应所得到的抗衡离子时，将指的是在经由合适的酰胺(例如DMF)与酰氯(例如POCl3)反应形成维尔斯迈尔试剂期间所产生的抗衡离子。举例来说，在用于形成维尔斯迈尔试剂的合适的酰氯是POCl3的情况下，X将表示-PO2Cl2。本领域技术人员将了解的是，在提到由与酰氯反应所得到的取代基时，将指的是在经由合适的酰胺(例如DMF)与酰氯(例如POCl3)反应形成维尔斯迈尔试剂期间所产生的取代基。举例来说，在用于形成维尔斯迈尔试剂的合适的酰氯是POCl3的情况下，Y将表示POCl2。可以提到的式IIIa和式IIIb的具体化合物包括其中Ra和Rb中的至少一个不是H的那些化合物。可以提到的更具体的式IIIa和式IIIb的化合物包括那些化合物，其中每一个Ra和Rb独立地表示H、甲基或苯基，或Ra和Rb连同它们所连接的氮一起形成哌啶或二氢吲哚部分。可以提到的又更具体的式IIIa和式IIIb的化合物包括那些化合物，其中每一个Ra和Rb独立地表示H、甲基或苯基，前提条件是Ra和Rb中的至少一个不是H，或Ra和Rb连同它们所连接的氮一起形成哌啶或二氢吲哚部分。可以提到的甚至更具体的式IIIa和式IIIb的化合物包括那些化合物，其中每一个Ra和Rb独立地表示甲基或苯基，或Ra和Rb连同它们所连接的氮一起形成哌啶或二氢吲哚部分(例如哌啶部分)。在一个更具体的实施方案中，维尔斯迈尔试剂包含式IIIc的化合物和/或式IIId的化合物本领域技术人员将本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备式I的化合物的方法

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.30 GB 1501593.61.一种用于制备式I的化合物的方法其中所述方法包括使式II的化合物与一种或多种合适的维尔斯迈尔试剂反应。2.如权利要求1所述的方法，其中所述维尔斯迈尔试剂包含式IIIa的化合物和/或式IIIb的化合物其中：X表示由与酰氯反应所得到的抗衡离子；Y表示由与酰氯反应所得到的取代基；每一个Ra和Rb独立地表示H、C1-3烷基或苯基，或Ra和Rb连同它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或二氢吲哚部分。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述维尔斯迈尔试剂是通过二甲基甲酰胺和POCl3的反应形成的，并且任选地其中二甲基甲酰胺还用作溶剂。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述方法包括以下步骤：(i)使所述式II的化合物反应以形成式IV的化合物以及随后(ii)使所述式IV的化合物反应以形成所述式I的化合物。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述方法是作为一锅法和/或在不分离式IV的化合物的情况下进行的。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法包括分离和任选地纯化所述式I的化合物的另外的步骤。7.一种用于制备式V的化合物的方法其中所述方法包括使如权利要求1中所定义的式I的化合物与合适的还原剂反应。8.如权利要求7所述的方法，其中所述方法包括以下步骤：(i)使用如权利要求1至6中任一项所述的方法提供式I的化合物；以及随后(ii)使所述式I的化合物与合适的还原剂反应以形成所述式V的化合物。9.如权利要求7或8所述的方法，其中所述合适的还原剂是氢源并且所述反应是在一种或多种合适的催化剂存在下进...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉斯·埃克隆德，马古斯·埃克，拉梅什·埃坎巴朗，昂茨·马萨鲁，
申请(专利权)人：坎布雷卡尔斯库加公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE