一种槲皮素衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种槲皮素衍生物及其制备方法和应用。本发明专利技术的一种的槲皮素衍生物，其化学结构式具有式(Ⅰ)所示：

Quercetin derivative and its preparation method and Application

The present invention discloses a quercetin derivative and its preparation method and application. A quercetin derivative of the present invention has a chemical formula of formula (I):

【技术实现步骤摘要】
一种槲皮素衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物制备领域，具体涉及到一种槲皮素衍生物及其制备方法及其应用。
技术介绍
阿尔兹海默症是一种常见于老年人中的脑神经退行性病变。该疾病发病率高、死亡率高，已经成为了现代社会中最具威胁的疾病之一。阿尔兹海默症的发病机理目前尚不明确，近年来针对阿尔兹海默症的病因、病理以及相关的分子生物学研究，科学家们从不同角度提出了多种病因假说，其中具有代表性的假说有胆碱能学说、β淀粉样蛋白毒性作用、自由基氧化损伤、炎症病变、脑能量代谢障碍、基因缺陷与突变等等。胆碱能学说认为患有阿尔兹海默症的病人的脑胆碱能神经系统受到了损害，导致突出部乙酰胆碱含量的下降，从而造成病人的学习、记忆能力受损。利用乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制神经递质乙酰胆碱的水解，可以提高病人的认知能力。目前，乙酰胆碱酯酶抑制剂如他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏、石杉碱甲等已经用于阿尔茨海默病的治疗。然而，现有的乙酰胆碱酯酶抑制剂只能提高乙酰胆碱的含量，不能阻止中枢胆碱能神经元的进行性退化死亡。随着病情发展，中枢胆碱能神经元发生进行性死亡，乙酰胆碱酯酶抑制剂的药效也会逐渐降低，同时这些药物还有一些毒副作用。因此，寻找低毒、高效的乙酰胆碱酯酶药物成为了目前抗阿尔茨海默病药物研究的主要方向。槲皮素是一种天然存在的黄酮类化合物。该化合物具有许多生理功能，如抗氧化、抗肿瘤作用、对血管的防护作用、提高免疫力和抗菌消炎作用等。由于槲皮素为平面型分子，分子堆砌较紧密，分子间引力较大，不易被溶剂或溶质分散，所以槲皮素的水溶性较差，生物利用度较低，而使槲皮素的临床应用受到极大的限制。通过对槲皮素结构进行修饰、改造，可以得到水溶性增强，生物利用度改善的槲皮素衍生物，以期开发出活性更高、更具有临床应用价值的药物。本专利技术通过在槲皮素的3位羟基引入含二乙胺基，制备含有二乙胺基的槲皮素衍生物。此类衍生物具有乙酰胆碱酯酶抑制作用，因此，槲皮素衍生物作为很有潜力的抗阿尔茨海默病的功能性食品因子或药物的前景十分值得关注。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对上述问题，本专利技术提供了一种具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的槲皮素衍生物及其制备方法和应用。为达到上述目的，本专利技术采用了下列技术方案：本专利技术的一种的槲皮素衍生物，其化学结构式具有式(Ⅰ)所示：化学名为2-(3，4-二羟基苯基)-3-(5-N，N-二乙胺戊氧基)-5，7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。本专利技术所述的槲皮素衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)7，3’，4’-三苄氧基槲皮素的制备；(2)2-(3，4-二羟基苯基)-3-(5-溴戊氧基)-5，7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制备；(3)2-(3，4-二羟基苯基)-3-(5-N，N-二乙胺戊氧基)-5，7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制备。进一步地，在步骤(1)中，将芦丁与溴化苄反应之后利用酸水解脱糖得到7，3’，4’-三苄氧基槲皮素；在步骤(2)中，将步骤(1)中所得的7，3’，4’-三苄氧基槲皮素与1，5-二溴戊烷反应制得中间产物2-(3，4-二羟基苯基)-3-(5-溴戊氧基)-5，7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮；在步骤(3)中，将步骤(2)中所得的中间产物与二乙胺反应得到2-(3，4-二羟基苯基)-3-(5-N，N-二乙胺戊氧基)-5，7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。进一步地，在步骤(1)中，干燥脱去结晶水的芦丁溶解在无水DMF中，然后加入无水碳酸钾在室温下搅拌15分钟，然后加入溴化苄在50～55℃搅拌反应3～4小时，反应结束后利用10％的乙酸调节pH值为6～6.5，过滤，得到沉淀，沉淀溶解于无水乙醇中，再加入浓盐酸，混合物在78℃回流2～2.5小时，冷却至室温后过滤，得到的浅黄色固体，得到的固体用二氯甲烷/甲醇重结晶得到7，3’，4’-三苄氧基槲皮素。更进一步地，在步骤(2)中，7，3’，4’-三苄氧基槲皮素加入到无水DMF中，然后加入无水碳酸钾，室温搅拌15分钟后，加入1，5-二溴戊烷，该混合物在35℃下反应3.5～4小时，反应结束后，反应液倒入冰水中，然后用二氯甲烷萃取三次，有机层用无水硫酸镁干燥，得到的产物用使用硅胶柱层析，制得中间产物2-(3，4-二羟基苯基)-3-(5-溴戊氧基)-5，7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。进一步地，在步骤(3)中，将中间产物2-(3，4-二羟基苯基)-3-(5-溴戊氧基)-5，7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮溶解到无水DMF中，然后加入二乙胺，反应液于50℃反应3～4小时，反应结束后，反应液倒入到冰水中，过滤得到沉淀，所得固体沉淀溶解到无水乙醇和1，4-二氧六环的混合溶液中，然后加入钯碳，通入氢气，室温下搅拌2～2.5小时，硅藻土过滤，有机相用硅胶层析，制得化合物2-(3，4-二羟基苯基)-3-(5-N，N-二乙胺戊氧基)-5，7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。进一步地，在步骤(1)中，所述芦丁、无水碳酸钾的质量比为34:53.79，所述芦丁与溴化苄的质量体积比为34g：46ml；所述无水DMF、无水乙醇与浓盐酸的体积比为26～38：75～80:15；在步骤(2)中，所述7，3’，4’-三苄氧基槲皮素与无水碳酸钾的质量比为33：15.9；所述无水DMF、1，5-二溴戊烷和冰水的体积比为15～18：1：100～120；在步骤(3)中，所述2-(3，4-二羟基苯基)-3-(5-溴戊氧基)-5，7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮与无水DMF的质量体积比为0.8g：10～12mL；所述无水DMF、二乙胺、冰水和无水乙醇的体积比为10～12：0.95：30～35：50～55；所述2-(3，4-二羟基苯基)-3-(5-溴戊氧基)-5，7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮与钯碳的质量比为4：1。本专利技术的一种权利要求1所述的槲皮素衍生物2-(3，4-二羟基苯基)-3-(5-N，N-二乙胺戊氧基)-5，7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮在制备抗阿尔茨海默病的功能性食品因或药物中的应用。进一步地，所述的槲皮素衍生物具有乙酰胆碱酯酶抑制活性。有益效果：本专利技术的通过对槲皮素进行化学修饰得到槲皮素衍生物的2-(3,4-二羟基苯基)-3-(5-N,N-二乙胺戊氧基)-5,7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。本专利技术所述的合成工艺条件要求简单，操作简易，各产物得率较高，有利于日后的生产应用。合成的化合物2-(3,4-二羟基苯基)-3-(5-N,N-二乙胺戊氧基)-5,7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮具有较强的乙酰胆碱酯酶抑制活性，可用于制备抗阿尔茨海默病的功能性食品或药物。具体实施方式通过以下实施例进一步详细说明本专利技术，但本专利技术的范围并不受这些实施例的任何限制。实施例1本专利技术的一种的槲皮素衍生物，其化学结构式具有式(Ⅰ)所示：化学名为2-(3，4-二羟基苯基)-3-(5-N，N-二乙胺戊氧基)-5，7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。本专利技术所述的槲皮素衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)7，3’，4’-三苄氧基槲皮素的制备；干燥脱去结晶水的芦丁溶解在无水DMF中，然后加入无水碳酸钾在室温下搅拌15分钟，然后加入溴化苄在53℃搅拌反应4小时，反应结本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种的槲皮素衍生物，其化学结构式具有式(Ⅰ)所示：

【技术特征摘要】
1.一种的槲皮素衍生物，其化学结构式具有式(Ⅰ)所示：化学名为2-(3，4-二羟基苯基)-3-(5-N，N-二乙胺戊氧基)-5，7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。2.权利要求1所述的槲皮素衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)7，3’，4’-三苄氧基槲皮素的制备；(2)2-(3，4-二羟基苯基)-3-(5-溴戊氧基)-5，7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制备；(3)2-(3，4-二羟基苯基)-3-(5-N，N-二乙胺戊氧基)-5，7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制备。3.根据权利要求2所述的槲皮素衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，将芦丁与溴化苄反应之后利用酸水解脱糖得到7，3’，4’-三苄氧基槲皮素；在步骤(2)中，将步骤(1)中所得的7，3’，4’-三苄氧基槲皮素与1，5-二溴戊烷反应制得中间产物2-(3，4-二羟基苯基)-3-(5-溴戊氧基)-5，7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮；在步骤(3)中，将步骤(2)中所得的中间产物与二乙胺反应得到2-(3，4-二羟基苯基)-3-(5-N，N-二乙胺戊氧基)-5，7-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮。4.根据权利要求3所述的槲皮素衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，干燥脱去结晶水的芦丁溶解在无水DMF中，然后加入无水碳酸钾在室温下搅拌15分钟，然后加入溴化苄在50～55℃搅拌反应3～4小时，反应结束后利用10％的乙酸调节pH值为6～6.5，过滤，得到沉淀，沉淀溶解于无水乙醇中，再加入浓盐酸，混合物在78℃回流2～2.5小时，冷却至室温后过滤，得到的浅黄色固体，得到的固体用二氯甲烷/甲醇重结晶得到7，3’，4’-三苄氧基槲皮素。5.根据权利要求4所述的槲皮素衍生物的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，7，3’，4’-三苄氧基槲皮素加入到无水DMF中，然后加入无水碳酸钾，室温搅拌15分钟后，加入1，5-二溴戊烷，该混合物在35℃下反应3.5～4小时，反应结束后，反应液倒入冰水中，然后用二氯甲烷萃取三次，有机层用无水硫酸镁...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘玉委，史大华，唐总明，朱荟龙，马晓冬，宋晓凯，刘玮炜，宋梦秋，
申请(专利权)人：江苏省海洋资源开发研究院连云港，淮海工学院，
类型：发明
国别省市：江苏,32