一种苯并噁唑衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种邻二苯甲酮苯并噁唑衍生物的制备方法，在有机溶剂中，钯膦配合物和降冰片烯在碱的作用下催化卤代苯与取代苯甲酸酐和取代苯并噁唑进行反应，一锅法合成邻二苯甲酮苯并噁唑衍生物。本发明专利技术制备方法采用的卤代苯与取代苯甲酸酐和取代苯并噁唑反应原料廉价易得，合成方法简单，用少量金属钯作催化剂，可大大降低成本。本发明专利技术方法可用于合成一系列邻二苯甲酮苯并噁唑衍生物，合成的产物可应用于药物、香料和染料等领域，具有广泛的用途。

A method for the preparation of benzo derivatives

The invention discloses a method for preparing ortho two benzophenone benzoxazole derivatives, in organic solvents, palladium complexes and norbornene in alkali catalyzed halogenated benzene and substituted benzoic acid anhydride and substituted benzoxazole reaction, one pot synthesis of o two benzophenone benzoxazole derivatives. The preparation method of halogenated benzene and substituted benzoic acid anhydride and substituted benzyl benzene reaction material is cheap and easy to obtain, the synthesis method is simple, and a small amount of metal palladium as catalyst can greatly reduce the cost. The method can be used to synthesize a series of two phenyl benzophenone derivatives, and the synthesized product can be used in the fields of medicine, perfume and dye, and has wide uses.

【技术实现步骤摘要】
一种苯并噁唑衍生物的制备方法
本专利技术涉及有机合成领域，具体涉及一种由氯化钯和降冰片烯催化的苯并噁唑衍生物的制备方法。
技术介绍
含苯并噁唑结构的化合物广泛存在于各种药物和天然产物中，许多苯并噁唑衍生物具有特殊的生物活性，包括抗癌、治疗阿尔茨海默病、贫血以及二型糖尿病等((a)KumarD.；JacobM.R.；ReynoldsM.B.；KerwinS.M.SynthesisandEvaluationofAnticancerBenzoxazolesandBenzimidazolesRelatedtoUK-1.Bioorg.Med.Chem.2002,10,3997-4004；(b)MalamasM.S.；ManasE.S.；McDevittR.E.；GunawanI.；XuZ.；ColliniM.D.；MillerC.P.；DinhT.；HendersonR.A.；KeithJr.J.C.；HarrisH.A.DesignandSynthesisofArylDiphenolicAzolesasPotentandSelectiveEstrogenReceptor-βLigands.J.Med.Chem.2004,47,5021-5040.)，因此化学家也在不断努力探索基于苯并噁唑骨架的新型结构及其新的合成方法。传统的合成含苯并噁唑杂环衍生物的方法用邻氨基苯酚与苯甲醛在二氧化锡作用下发生环化反应(SeyedMohammadVahdat,ShimaGhafouriRazandSaeedBaghery.J.Chem.Sci.2014,126,579–585.)。合成方法还包括苯并噁唑与芳基碘在碘化亚铜的作用下直接偶联(Hien-QuangDoandOlafsDaugulis.J.Am.Chem.Soc.2007,129,12404-12405)，苯并噁唑与芳基酰氯在碱的催化作用下偶联(LeiWang,XinyiRen,JintaoYu,YanJiang,andJiangCheng.J.Org.Chem.2013,78,12076-12081)，氯代苯并噁唑与格式试剂在镍的催化作用下发生偶联(NingLiuandZhong-XiaWang.J.Org.Chem.2011,76,10031-10038)，苯并噁唑与芳基三甲基胺正离子在π烯丙基氯化钯的作用下偶联(FengZhu,Jian-LongTao,andZhong-XiaWang.Org.Lett.2015,17,4926-4929)，甚至采用邻位带有导向基的氟苯与苯并噁唑在在钯催化作用下偶联形成C-C键(DaohongYu,LongLu,andQilongShen.Org.Lett.2013,15,940-943)。
技术实现思路
本专利技术提供一种苯并噁唑衍生物的制备方法，原料简单易得，合成方法简单，具体技术方案如下：一种苯并噁唑衍生物的制备方法，在有机溶剂中，以钯膦配合物为催化剂，加入溴化亚铜，通过降冰片烯在碱的作用下催化卤代苯与苯甲酸酐和苯并噁唑的反应，一锅法合成具有下列化学式(I)的苯并噁唑衍生物：所述的卤代苯具有化学式(II)的结构：所述的苯甲酸酐具有化学式(III)的结构：所述的苯并噁唑具有化学式(IV)的结构：其中，化学式(I)～(IV)中，X为碘；R1、R2各自独立为碳原子数为1～3的饱和烷基或卤素，且R1不为H，R2不在6位上；R3为氢或者碳原子数为1～3的饱和烷基或烷氧基或卤素；R4为氢或者碳原子数为1～3的饱和烷基或卤素。进一步地，所述的卤代苯与苯并噁唑、苯甲酸酐的摩尔比为1:2:3。进一步地，所述的钯膦配合物包括钯催化剂和膦配体，其中钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯或烯丙基氯化钯二聚体；所述的膦配体为三(2-呋喃基)膦、三苯基膦或三(4-甲氧基苯基)膦，所述的膦配体与所述的卤代苯的摩尔比为0.1～0.3:1。进一步地，所述的有机溶剂为1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺。进一步地，所述的反应温度为90～120℃，反应的时间为10～18小时。更进一步地，其特征在于，所述的钯催化剂与所述的卤代苯的摩尔比为0.05～0.15:1；所述的降冰片烯与所述的卤代苯的摩尔比为1～3:1。更进一步地，所述的碱为碳酸钾，所述的碱与所述的卤代苯的摩尔比为2～5:1。更进一步地，所述的反应温度为100℃，反应的时间为16小时。更进一步地，所述的氯化钯、膦配体、碱和卤代苯的摩尔比为0.1:0.2:3:1。该制备方法用方程式表示如下：所述的合成反应原理为：在膦配体的作用下，钯催化剂和碘苯进行氧化加成，在降冰片烯的作用下活化碘的邻位碳氢键，然后苯甲酸酐对该钯中间体进行氧化加成，随后发生还原消除及降冰片烯离去，同时苯并噁唑和铜盐的共同作用下与钯进行金属交换，最后发生还原消除，生成苯并噁唑衍生物。所述的有机溶剂的用量无特别严格的要求，能将原料充分分散溶解即可，一般100mg的原料溶剂用量为2.5mL左右。本专利技术的产品的后处理包括：过滤除去不溶物，旋干溶剂，然后使用柱色谱进行分离。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：本专利技术方法以降冰片烯为辅助，用少量钯膦配合物作催化剂，将卤代苯与苯并噁唑偶联的同时，在芳环邻位引入芳基，一锅法得到苯并噁唑衍生物，反应原料廉价易得，合成方法简单，大大降低成本。本专利技术方法可用于合成一系列苯并噁唑衍生物，合成得到的产物可应用于香料、药物和染料等领域，具有广泛的用途。具体实施方式下面结合实施例来详细说明本专利技术，但本专利技术并不仅限于此。实施例1在干燥的25mL的Schlenk反应管中，加入65mg的邻甲碘苯、203mg的苯甲酸酐、71mg的苯并噁唑，2.7mg的氯化钯、14mg的三(2-呋喃基)膦、43mg的溴化亚铜、56mg的降冰片烯、124mg的碳酸钾和3mL的乙腈。在氮气保护下，100℃搅拌16小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，直接过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:10)，得到产物50mg，产率53％，反应过程如下式所示：对本实施例制备得到的产物进行核磁共振分析：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.59(s,3H),7.21-7.28(m,4H),7.31-7.40(m,2H),7.46-7.49(m,1H),7.53(d,J＝4.8Hz,2H),7.59-7.64(m,1H),7.66-7.70(m,2H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ197.0,161.2,150.3,141.4,141.1,139.3,137.1,133.2,132.7,130.2,129.4,128.1,127.0,126.5,125.1,124.3,121.5,120.1,111.5,110.5,20.7.由此可知，本实施例所得到的产物即为苯并噁唑衍生物。实施例2在干燥的25mL的Schlenk反应管中，加入65mg的邻甲碘苯、203mg的苯甲酸酐、71mg的苯并噁唑，8.1mg的氯化钯、14mg的三(2-呋喃基)膦、43mg的溴化亚铜、56mg的降冰片烯、124mg的碳酸钾和3mL的乙腈。在氮气保护下，100℃搅拌16小时。反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，直接过硅胶柱(乙酸乙酯与石油醚的体积比本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯并噁唑衍生物的制备方法，在有机溶剂中，以钯膦配合物为催化剂，加入溴化亚铜，通过降冰片烯在碱的作用下催化卤代苯与苯甲酸酐和苯并噁唑的反应，一锅法合成具有下列化学式(I)的苯并噁唑衍生物。

【技术特征摘要】
1.一种苯并噁唑衍生物的制备方法，在有机溶剂中，以钯膦配合物为催化剂，加入溴化亚铜，通过降冰片烯在碱的作用下催化卤代苯与苯甲酸酐和苯并噁唑的反应，一锅法合成具有下列化学式(I)的苯并噁唑衍生物。所述的卤代苯具有化学式(II)的结构：所述的苯甲酸酐具有化学式(III)的结构：所述的苯并噁唑具有化学式(IV)的结构：其中，化学式(I)～(IV)中，X为碘；R1、R2各自独立为碳原子数为1～3的饱和烷基或卤素，且R1不为H，R2不在6位上；R3为氢或者碳原子数为1～3的饱和烷基或烷氧基或卤素；R4为氢或者碳原子数为1～3的饱和烷基或卤素。2.根据权利要求1所述的苯并噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述的卤代苯与苯并噁唑、苯甲酸酐的摩尔比为1:2:3。3.根据权利要求1所述的苯并噁唑衍生物的制备方法，其特征在于，所述的钯膦配合物包括钯催化剂和膦配体，其中钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯或烯丙基氯化钯二聚体；所述的膦配体为三(2-呋喃基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈万芝，张平顺，潘善飞，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33