一种注射用交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及高分子交联水凝胶微球的制备方法，具体涉及一种注射用交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液及其制备方法。一种注射用交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液的制备方法，采用以下步骤：将聚谷氨酸水溶液，添加到含乳化剂的油相中，通过乳化作用形成聚谷氨酸凝胶微球，再添加交联剂，加热搅拌交联，交联后离心取下液层，用洗涤剂进行洗涤，将洗涤后的聚谷氨酸微球悬浮于生理盐水或生理缓冲液中溶胀，得到交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液。该方法操作简单，易于工业化生产。该方法制备的注射用交联聚谷氨酸凝胶微球在注射美容中的应用，可以减少注射时的推注阻力,降低注射操作失误的风险。

Crosslinked poly (glutamic acid) gel suspension for injection and its preparation method

The invention relates to a preparation method of polymer crosslinked hydrogel microspheres, in particular to a crosslinked poly (glutamic acid) gel suspension suspension for injection and its preparation method. A preparation method for injection crosslinked poly glutamic acid gel microspheres suspension, using the following steps: Poly glutamic acid aqueous solution, added to the oil phase containing emulsifier, poly Glutamic Acid Gel Microspheres by emulsification, adding crosslinking agent, crosslinking crosslinking after heating and stirring, centrifugation under liquid layer, washing after washing detergent, the polyglutamate microspheres suspended in physiological saline or swelling buffer, obtained crosslinked poly glutamic acid gel microsphere suspension. This method is easy to operate and easy to be industrialized. The injection of cross-linked poly (glutamic acid) Gel Microspheres for injection can reduce the injection resistance and reduce the risk of injection operation errors.

【技术实现步骤摘要】
一种注射用交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液及其制备方法
本专利技术涉及高分子交联水凝胶微球的制备方法，具体涉及一种注射用交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液及其制备方法。
技术介绍
目前，常见的注射用填充美容高分子水凝胶产品有透明质酸、胶原蛋白等物质。胶原蛋白等物质是以动物为原料提取的，具有病毒传染等风险。目前主要应用微生物发酵制备的透明质酸制品，避免了动物源的交叉感染。聚谷氨酸是另一种微生物发酵制备的水溶性高分子化合物，是L-谷氨酸的聚合物，在体内可被降解为谷氨酸，对人体无毒害。聚谷氨酸同透明质酸一样具有吸水性，且聚谷氨酸的吸水性比透明质酸强10倍以上。可将聚谷氨酸应用于组织填充如注射美容，这意味着当擒获相同体积的水分子时，聚谷氨酸的耗用量将少于透明质酸的用量，聚谷氨酸能通过更多的水分子来发挥填充功效，减少对人体内环境的影响。但是交联聚谷氨酸由于分子量大，导致溶液黏度高，造成填充注射的推注阻力大，易引发推注困难，甚至注射器爆裂等危险事故。因此开发一种注射用的交联聚谷氨酸产品具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术提供了一种注射用交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液的制备方法，该方法操作简单，易于工业化生产。本专利技术还提供了上述制备方法制备的注射用交联聚谷氨酸凝胶微球,该凝胶微球能固定更多水分子,在填充相同体积空间时耗用更少的聚合物,对机体内环境的影响小。本专利技术还提供了上述注射用交联聚谷氨酸凝胶微球在注射美容中的应用，可以减少注射时的推注阻力,降低注射操作失误的风险。为实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案为：一种注射用交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液的制备方法，其特征在于，采用以下步骤：将聚谷氨酸水溶液，添加到含乳化剂的油相中，通过乳化作用形成聚谷氨酸凝胶微球，再添加交联剂，加热搅拌交联，交联后离心取下液层，用洗涤剂进行洗涤，将洗涤后的聚谷氨酸微球悬浮于生理盐水或生理缓冲液中溶胀，得到交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液。进一步地，所述聚谷氨酸水溶液的质量浓度为5%～25%；聚谷氨酸水溶液与含乳化剂的油相体积配比为1：2～1：11；所述乳化作用是通过超声、搅拌或膜乳化方式进行乳化；所述交联剂与聚谷氨酸的质量体积比为（5～40）mL：100g；加热搅拌的温度为45℃～75℃，搅拌转速为50rpm～500rpm，搅拌时间为4h～12h。进一步地，所述的用洗涤剂进行洗涤有两种方法：一种是依次用氯仿和无水乙醇进行洗涤；另外一种方法为依次用石油醚、丙酮和无水乙醇进行洗涤。进一步地，所述的通过乳化作用形成的聚谷氨酸凝胶微球呈球形，当90%以上的微球粒径<5μm时，加入交联剂。进一步地，所述乳化剂为司班-80和吐温-80的混合物，司班-80和吐温-80的体积比为3：1～1：3；所述油相为二甲基硅油、石油醚或液体石蜡；所述乳化剂与油相的体积比为1：10～1：100；所述交联剂为戊二醛、乙二醇缩二甘油醚或聚乙二醇缩甘油醚。优选地，所述司班-80和吐温-80的体积比为1:1；所述油相为液体石蜡；所述乳化剂与油相的体积比为1:12.5；所述交联剂为聚乙二醇缩甘油醚。优选地，所述聚谷氨酸水溶液的质量浓度为12-16%；所述聚谷氨酸水溶液与含乳化剂的油相体积配比为1:5；所述乳化作用通过膜乳化方式进行；所述交联剂与聚谷氨酸的质量体积比为20mL:100g；加热搅拌的温度为55℃，搅拌转速为100rmp，搅拌时间为10h。一种上述制备方法所制备的注射用交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液。一种上述制备方法制备的交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液在注射美容中的应用，聚谷氨酸凝胶微球混悬液在注射美容中作为组织填充剂应用。本专利技术将聚谷氨酸水溶液添加到含乳化剂的油相中，通过乳化作用形成0.1μm～5μm的球形凝胶微粒，再添加聚谷氨酸交联剂，加热搅拌使聚谷氨酸微球发生内部交联，最后离心、洗涤、等渗等胀并灭菌，形成粒径小于25μm的交联聚谷氨酸微球的混悬液。该微球混悬液以低黏水性溶液为连续相，与直接注射交联聚谷氨酸的高分子黏性胶体相比，注射液黏度下降，推注阻力降低。该注射用交联聚谷氨酸凝胶微球的悬浮液可作为组织填充剂用于注射美容。聚谷氨酸在体内可被降解为谷氨酸而无毒安全，交联处理后耐受酶解而延长其在体内的存留时间，膜乳化制成光滑微球后粒径小而分布窄，减小了注射时的推注阻力，有利于提高注射美容及组织填充的操作安全性。有益效果本专利技术制备的聚谷氨酸凝胶微球混悬液能固定更多的水分子，在填充相同体积空间时耗用更少的聚合物，对机体内环境的影响小。同时经过膜乳化后制成的光滑微球粒径小而分布窄，减小了注射时的推注阻力，降低注射操作失误的风险。聚谷氨酸在体内可被降解为谷氨酸而无毒安全，经过交联处理后耐受酶解从而延长了其在体内发挥填充作用的时间，可将该交联聚谷氨酸凝胶微球的悬浮液作为组织填充剂用于注射美容，注射时的推注阻力小，有利于提高注射美容及组织填充的操作安全性。附图说明图1是推注阻力测试设备。具体实施方式实施例1称取5g聚谷氨酸，加100mL蒸馏水溶解得聚谷氨酸水溶液。分别取10mL的Span80和30mlTween80，投入160mL液体石蜡中，搅拌混匀。将聚谷氨酸水溶液加到含混匀乳化剂的液体石蜡中，通过膜乳化制成聚谷氨酸微球。通过显微镜油镜观察，聚谷氨酸凝胶微球呈球形，当90%以上的微球粒径<5μm时，加入0.25mL聚乙二醇缩甘油醚，45℃加热50rmp搅拌交联12h。离心取下液层，依次用石油醚、丙酮和乙醇洗涤，最后将交联的聚谷氨酸微球悬浮于0.9%生理盐水，得到交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液，可通过30G针头顺利注射。实施例2称取25g聚谷氨酸，加100mL蒸馏水溶解得聚谷氨酸水溶液。分别取30mL的Span80和10mL的Tween80配成乳化剂。取1000mL液体石蜡和60mL沸程为60℃～90℃石油醚，再将配好的乳化剂加入，搅拌混匀。将聚谷氨酸水溶液加到含乳化剂的油相中，通过匀浆机乳化制成聚谷氨酸微球。通过显微镜油镜观察，聚谷氨酸凝胶微球呈球形，当90%以上的微球粒径<5μm时，加入10mL乙二醇缩甘油醚，75℃加热500rmp搅拌交联4h。离心取下液层，依次用氯仿和乙醇洗涤，最后将交联的聚谷氨酸微球悬浮于含有0.5%盐酸普鲁卡因的生理盐水，得到交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液，可通过30G针头顺利注射。实施例3称取12g聚谷氨酸，加100mL蒸馏水溶解得聚谷氨酸水溶液。分别取30mL的Span80和30mL的Tween80配成乳化剂。取1000mL液体石蜡，加入40mL沸程为60℃～90℃石油醚，再将配好的乳化剂加入，搅拌混匀。将聚谷氨酸水溶液加到含乳化剂的油相中，通过匀浆机乳化制成聚谷氨酸微球。通过显微镜油镜观察，聚谷氨酸凝胶微球呈球形，当90%以上的微球粒径<5μm时，加入2.4mL乙二醇缩甘油醚，55℃加热100rmp搅拌交联10h。离心取下液层，依次用氯仿和乙醇洗涤，最后将交联的聚谷氨酸微球悬浮于含有0.5%盐酸普鲁卡因的生理盐水，得到交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液，可通过30G针头顺利注射。实施例4称取30g聚谷氨酸，加100mL蒸馏水溶解得聚谷氨酸水溶液。分别取30mL的Span80和8mL的Tween80配成乳化剂。取1000mL液体石蜡，加入62mL沸程为60℃～90℃石本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液的制备方法，其特征在于，采用以下步骤：将聚谷氨酸水溶液，添加到含乳化剂的油相中，通过乳化作用形成聚谷氨酸凝胶微球，再添加交联剂，加热搅拌交联，交联后离心取下液层，用洗涤剂进行洗涤，将洗涤后的聚谷氨酸微球悬浮于生理盐水或生理缓冲液中溶胀，得到交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液。

【技术特征摘要】
1.一种注射用交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液的制备方法，其特征在于，采用以下步骤：将聚谷氨酸水溶液，添加到含乳化剂的油相中，通过乳化作用形成聚谷氨酸凝胶微球，再添加交联剂，加热搅拌交联，交联后离心取下液层，用洗涤剂进行洗涤，将洗涤后的聚谷氨酸微球悬浮于生理盐水或生理缓冲液中溶胀，得到交联聚谷氨酸凝胶微球混悬液。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述聚谷氨酸水溶液的质量浓度为5%～25%；聚谷氨酸水溶液与含乳化剂的油相体积配比为1：2～1：11；所述乳化作用是通过超声、搅拌或膜乳化方式进行乳化；所述交联剂与聚谷氨酸的质量体积比为（5～40）mL：100g；加热搅拌的温度为45℃～75℃，搅拌转速为50rpm～500rpm，搅拌时间为4h～12h。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的用洗涤剂进行洗涤有两种方法：一种是依次用氯仿和无水乙醇进行洗涤；另外一种方法为依次用石油醚、丙酮和无水乙醇进行洗涤。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的通过乳化作用形成的聚谷氨酸凝胶微球呈球形，当90%以上的微球粒径<5μm时，...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈磊，陈勉，刘飞，孙康，张晓元，郝荣华，张金华，张秀华，张林军，朱希强，凌沛学，
申请(专利权)人：山东省药学科学院，
类型：发明
国别省市：山东,37