一种注射植入剂制造技术

本发明专利技术揭示了一种副作用减轻的注射植入剂，该注射植入剂包括基本不含利多卡因的聚乳酸①微球Ⅰ、含利多卡因颗粒且基本0级连续释药10至14天的聚乳酸②微球Ⅱ及羟乙基淀粉。上述注射植入剂释药性能改善、副作用减轻，并具有较高通针性能、复溶（重构）性能。

【技术实现步骤摘要】
一种注射植入剂
本专利技术涉及一种注射植入剂。具体来说，涉及一种性能优异的聚乳酸注射植入剂。技术背景聚乳酸（polylactide,PLA）及其共聚物是一类高分子聚合材料，具有优良的生物相容性和生物可降解性，最终降解产物是二氧化碳和水，中间产物乳酸也是体内正常糖代谢的产物，所以不会在重要器官聚集，对人体无毒、无刺激。经美国食品药品管理局（FDA）批准认可，已成为一种备受关注的可生物降解的生物医用高分子材料。广泛地应用于骨科内固定材料、骨替代材料、医用缝线、药物载体、组织工程支架、生物引导膜等不同领域。PLA制剂Sculptra已被美国食品药品管理局（FDA）批准其美容用途，用于改善法令纹(笑纹)等皱纹的成效，其适应症包括减退法令纹(虎纹)、减退嘴角纹、减退面颊皱纹、饱满下陷额侧、抚平泪沟、收紧腮腺、饱满太阳穴、任何需填充饱满的位置。PLA制剂（Sculptra）有较大的副作用，主要副作用包括：注射部位附近出现触痛、发红、肿胀或瘀青，通常维持数天。有时在皮下可能形成可触摸的粒粒或肿块，此副作用大多会随时间慢慢消失；注射后会有些微出血、疼痛、在注射点出现局部红肿现象、瘀血、轻微肿胀，7天左右可复原。为了减轻使用PLA制剂（Sculptra）引起的疼痛，有人把它与利多卡因合用。然而，利多卡因麻醉效果难以维持数天，需制成缓释制剂。中国专利ZL200780046957.8缓释组合物，其中水溶性生理括性肽实质上均匀地分散于包含乳酸聚合物或其盐的微囊中，且所包含的所述生理活性物质的量为总微囊的15至35wt/wt%，且乳酸聚合物的重均分子量【Mw】为约11.000至约27,000，其特征在于具有高含量的生理活性物质，并抑制给药后一天内的初始过量释放，和具有长期的稳定药物缓释，以及其制备方法。该专利揭示的缓释制剂释药时间过长。中国专利CN97197425.X揭示了一种关于可局部给药，可生物降解和持续积放的用于治疗牙周炎的药物组合物及其制备方法，它能长时间显示出连续药效，通过控制积放时间和通过制药而长时间保持在牙周袋中，其中它们的制法如下（i）制造含生理活性物质的微球，(ii)制造微球与水溶性聚合物如多糖类的混合物，(iii)将混合物制成胶片或条带形式的混合物或／和(iv)用阳离子水溶液如钙和钡涂覆胶片和条带。该药物组合物能够容易地利用镊子给药，副作用很小和以最小剂量释放活性物质使药效最大化，以及使病人感到舒适。该专利揭示的缓释制剂释药行为（速率）一定程度受药物不溶性颗粒大小的影响。因此，现实中还需要性能改善或副作用减轻的聚乳酸注射植入剂。
技术实现思路
本专利技术涉及一种（释药）性能改善或副作用减轻（红肿及淤血快速消除、不良反应发生率降低）的注射植入剂，该注射植入剂包括基本不含利多卡因的聚乳酸微球Ⅰ、含利多卡因颗粒且基本0级连续释药10至14天的聚乳酸微球Ⅱ及羟乙基淀粉,上述聚乳酸包括L－聚乳酸，D－聚乳酸，及DL－聚乳酸，较佳地为L－聚乳酸，其重均分子量为5万至30万，较佳地8万至20万，更佳地10万至15万，上述聚乳酸包括L－聚乳酸，D－聚乳酸，及DL－聚乳酸，较佳地为L－聚乳酸，其重均分子量为0.6万至1万，较佳地0.6万至0.8万，上述利多卡因颗粒的（平均）粒径为5nm为至50nm，较佳地为5nm为至40nm，更佳地为5nm为至30nm，最佳地为5nm为至20nm，上述羟乙基淀粉平均分子量为100000至200000，取代度为0.3至0.6，优选其平均分子量为130000±20000（重均分子量）取代度为0.4±0.05，上述聚乳酸微球Ⅰ或Ⅱ的（平均）粒径为1微米为至100微米，较佳地为1微米为至70微米，更佳地为1微米为至40微米，最佳地为1微米为至10微米。上述微球Ⅰ与上述微球Ⅱ用量重量比为1∶0.01至0.5，较佳地为1∶0.03至0.3，更佳地为1∶0.05至0.2，最佳地为1∶0.1至0.2。上述微球Ⅰ与上述羟乙基淀粉用量重量比为1∶0.01至0.5，较佳地为1∶0.03至0.3，更佳地为1∶0.05至0.2，最佳地为1∶0.1至0.2。上述利多卡因颗粒在微球Ⅱ中的用量为总微球Ⅱ的5至35wt/wt%，较佳地为10至30wt/wt%，更佳地为15至30wt/wt%，最佳地为25至30wt/wt%。上述注射植入剂还可包含一种除羟乙基淀粉以外的添加剂，特别是一种填充剂或释稀剂（如甘露醇、乳糖、甘氨酸），上述添加剂的用量为上述聚乳酸用量的1至500%，较佳地3至300%，更佳地为5至200%。本专利技术涉及的注射植入剂，相对以往的注射植入剂，副作用明显减轻，红肿及淤血消除时间大幅缩短，药物基本为0级释放，疼痛及刺激反应率大幅下降。本专利技术涉及的纳米级利多卡因颗粒较微米级释药速率更快，更稳定，且批间差异更小。本专利技术涉及的羟乙基淀粉，对聚乳酸微球起分散作用，更重要的是，相对其他分散剂如羧甲基纤维素(钠)，可明显降低聚乳酸利及多卡因对机体的刺激反应。相对其他分散剂如羧甲基纤维素(钠)，本专利技术涉及的羟乙基淀粉具有无刺激性，可在体内快速降解，较高浓度下具有较低的粘度及极好的助分散效果，有利于重构成混悬液的通针性及重构性。上述注射植入剂制备方法包含如下步骤：1）、制备上述聚乳酸微球Ⅰ；2）、制备上述含利多卡因颗粒且基本0级连续释药10至14天的聚乳酸微球Ⅱ；3）、制备上述羟乙基淀粉水凝胶液；4）、将上述微球Ⅰ、Ⅱ分散于上述羟乙基淀粉水凝胶液中成混悬液；5）、将上述混悬液冷冻干燥成固态物(温度25℃下)。其中，制备上述聚乳酸微球Ⅰ的方法包括：1）、将可生物降解的聚合物PLA溶入可挥发性溶剂（例如卤代烃（如氯仿和二氯甲烷），芳香烃（如甲苯，邻二甲苯，间二甲苯和对二甲苯），和环醚（如四氢呋喃，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺））中得溶液1，较佳地，冷却到20℃以下；2）、将含乳化剂的水溶液与溶液1混合，并制成乳液；3）、挥去上述乳液中的可挥发性溶剂得上述聚乳酸微球Ⅰ混悬液；4）、过滤上述混悬液得上述聚乳酸微球Ⅰ，用纯净水洗净，并挥去水分即可。其中，制备含上述利多卡因颗粒且基本0级连续释药10至14天的聚乳酸微球Ⅱ的方法包括：1）、将盐酸利多卡因及上述羟乙基淀粉溶于纯净水中得溶液2；2）、滴加氢氧化钠水溶液于溶液2得利多卡因纳米溶胶；3）、将可生物降解的聚合物PLA溶入可挥发性溶剂（例如卤代烃（如氯仿和二氯甲烷），芳香烃（如甲苯，邻二甲苯，间二甲苯和对二甲苯），和环醚（如四氢呋喃，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺））中得溶液3，较佳地，冷却到20℃以下；4）、将利多卡因纳米溶胶与溶液3混合，加入乳化剂，并制成乳液；5）、挥去上述乳液中的可挥发性溶剂得含上述利多卡因聚乳酸颗粒Ⅱ混悬液；6）、过滤上述混悬液得含上述利多卡因聚乳酸颗粒Ⅱ，用纯净水洗净，并挥去水分即可。附图说明附图1：实施例1及其对照例1-1注射植入剂体外释放试验。附图2：实施例5及其对照例5-1注射植入剂体外释放试验。实施例下非选择性实施例进一步描述了本专利技术范围内的优选实施例。在本专利技术的范围内这些实施例还可有许多变化。实施例1其组成（组方）如下：L－聚乳酸微球Ⅰ250mg含50mg利多卡因的L－聚乳酸微球Ⅱ150mg羟乙基淀粉50mg甘露醇250mg其中，L－聚乳酸：重均分子本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种释药性能改善、红肿及淤血快速消除、不良反应发生率降低的注射植入剂，该注射植入剂包括基本不含利多卡因的聚乳酸

【技术特征摘要】
1.一种释药性能改善、红肿及淤血快速消除、不良反应发生率降低的注射植入剂，该注射植入剂包括基本不含利多卡因的聚乳酸微球Ⅰ、含利多卡因颗粒且基本0级连续释药10至14天的聚乳酸微球Ⅱ及羟乙基淀粉,上述聚乳酸其重均分子量为5万至30万，上述聚乳酸其重均分子量为0.6万至1万，上述利多卡因颗粒的平均粒径为5nm为至50nm，上述羟乙基淀粉重均分子量为100000至200000，取代度为0.3至0.6。2.根据权利要求1的注射植入剂，其特征在于所述聚乳酸其重均分子量为8万至20万，所述聚乳酸其重均分子量为0.6万至0.8万，所述利多卡因颗粒的（平均）粒径为5nm为至20nm，所述羟乙基淀粉重均分子量为130000±20000（重均分子量）取代度为0.4±0.05。3.根据权利要求1的注射植入剂，其特征在于所述聚乳酸微球Ⅰ或Ⅱ的（平均）粒径为1微米为至100微米。4.根据权利要求1的注射植入剂，其特征在于所述微球Ⅰ与所述微球Ⅱ用量重量比为1∶0.01至0.5。5.根据权利要求1的注射植入剂，其特征在于所述微球Ⅰ与所述羟乙基淀粉用量重量比为1∶0.01至0.5。6.根据权利要求1的注射植入剂，其特征在于所述利多卡因颗粒在微球Ⅱ中的用量为总微球Ⅱ的5至35wt/wt%。7.根据权利要求1的注射植入剂，其特征在于所述聚乳酸其重均分子量为8万至20万。8.根据权利要求1的注射植入剂，其特征在于所述聚乳酸其重均分子量为10万至15万。9.根据权利要求1的注射植入剂的...

【专利技术属性】
技术研发人员：付东山，丁劲松，王志强，徐增松，
申请(专利权)人：江苏西宏生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32