The invention belongs to the technical field of medicine, relates to a synthesis method of Mosapride Intermediate 4 amino Puka 5 2,3 two hydrogen chloride benzofuran 7 carboxylic acid. The invention uses salicylic acid as starting material, through esterification, acylation, two halogenated 4 ethylene amide 3 bromide 5 chloride 2 hydroxy benzoic acid methyl ester, and 1,2 dibromethane was substituted by 4 acetamide based (3 bromo 2 2 bromide ethoxy) 5 chlorobenzoic acid methyl ester, followed by cyclization, hydrolysis of final product. The raw material is easy to obtain, simple and gentle in operation, short in production cycle, high in purity, good in safety, low in cost and suitable for industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种琥珀酸普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法
本专利技术属于医药
，涉及一种琥珀酸普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法。
技术介绍
慢性便秘是一种由多种因素所致的常见病，并且与消化道的运动有关，便秘特征为肠蠕动减少，粪便硬结，排便不尽和排便用力。正常健康人的结肠运动包括短时性收缩、长时相性收缩、张力性收缩和巨大移行性收缩。功能性便秘病人主要分为结肠通过时间延缓型和通过时间正常型两类。前者病人可出现巨大移行性收缩频率、持续时间及幅度降低、胃结肠反射减弱或消失，而局部时相性非推进性收缩增强，使得整个结肠运动不协调，少数病人出现小肠运动减弱。通过时间正常的患者主要存在肛门括约肌功能异常和直肠感觉功能下降。近年来，随着生活水平、生活方式及饮食结构等因素的影响，加之老龄化严重，使我国便秘的发生率呈不断上升的趋势。琥珀酸普卡必利是由Movetis公司按照Janssen公司授权许可，于2009年10月在欧洲获批后，2010年1月在德国上市，2010年3月在英国上市。琥珀酸普卡必利为苯并呋喃衍生物，化...
【技术保护点】
一种琥珀酸普卡必利中间体4‑氨基‑5‑氯‑2,3‑二氢苯并呋喃‑7‑羧酸的合成方法，其特征在于：以对氨基水杨酸为起始原料，在催化剂作用下，与甲醇发生甲酯化反应，得到4‑氨基‑2羟基苯甲酸甲酯，再与乙酰化试剂反应得到4‑乙酰胺基‑2‑羟基苯甲酸甲酯，经氯代试剂氯代得到4‑乙酰胺基‑5‑氯‑2‑羟基苯甲酸甲酯，溴代得到4‑乙酰胺基‑3‑溴‑5‑氯‑2‑羟基苯甲酸甲酯，溴乙基化得到4‑乙酰胺基‑3‑溴‑2‑(2‑溴乙氧基)‑5‑氯苯甲酸甲酯，再经环合、水解即得。
【技术特征摘要】
1.一种琥珀酸普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法，其特征在于：以对氨基水杨酸为起始原料，在催化剂作用下，与甲醇发生甲酯化反应，得到4-氨基-2羟基苯甲酸甲酯，再与乙酰化试剂反应得到4-乙酰胺基-2-羟基苯甲酸甲酯，经氯代试剂氯代得到4-乙酰胺基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯，溴代得到4-乙酰胺基-3-溴-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯，溴乙基化得到4-乙酰胺基-3-溴-2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯甲酸甲酯，再经环合、水解即得。2.如权利要求1所述的一种普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)制备式(Ⅱ)所述的4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯以对氨基水杨酸为起始原料，在催化剂作用下，与甲醇发生甲酯化反应得到；(2)制备式(Ⅲ)所述的4-乙酰氨基-2-羟基苯甲酸甲酯4-氨基-2羟基苯甲酸甲酯与乙酰化试剂发生乙酰化反应制得；(3)制备式(Ⅳ)所述的4-乙酰胺基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯4-乙酰氨基-2羟基苯甲酸甲酯通过氯代试剂氯代反应制得；(4)制备式(Ⅴ)所述的4-乙酰胺基-3-溴-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯4-乙酰胺基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯通过溴代反应制得；(5)制备式(Ⅵ)所述的4-乙酰胺基-3-溴-2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯甲酸甲酯4-乙酰胺基-3-溴-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯通过与1,2-二溴乙烷反应制得；(6)制备式(Ⅶ)所述的4-乙酰胺基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯4-乙酰胺基-3-溴-2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯甲酸甲酯经环合反应的制得；(7)制备式(Ⅷ)所述的4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸4-乙酰胺基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸甲酯通过水解反应可制得。3.如权利要求1或2所述的普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法，其特征在于，4-乙酰氨基-2羟基苯甲酸甲酯的合成方法中，所述的催化剂为浓硫酸、对甲苯磺酸、钛酸四丁酯、氯化亚砜或浓盐酸，优选为浓硫酸；对氨基水杨酸、甲醇、催化剂摩尔比为1∶(4～8)∶(1.5～4)，优选比例为1∶(5～6.5)∶(1.8～2.8)。4.如权利要求1或2所述的普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法，其特征在于，4-乙酰氨基-2羟基苯甲酸甲酯的合成方法中，乙酰化试剂为醋酸酐或者乙酰氯，优选乙酰化试剂为醋酸酐；4-氨基-2-羟基苯甲酸甲酯、冰乙酸、酰化试剂按照摩尔比为1∶(3.5～9)∶(0.5～2)，优选比例为1∶(4～6.5)∶(0.7～1.3)，反应温度25℃～55℃，优选温度为35℃～45℃。5.如权利要求1或2所述的普卡必利中间体4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸的合成方法，其特征在于，4-乙酰胺基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的合成方法中，所述氯代试剂为N-氯代丁二酰亚胺、磺酰氯、氯化亚砜、三氯化磷或五氯化磷，优选氯代试剂为磺酰氯；4-乙酰氨基-2羟基苯甲酸甲酯与氯代试剂摩尔比为1∶(0.8...
【专利技术属性】
技术研发人员：王绍杰，雷玉，鲍丽，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21
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