一种制备左乙拉西坦的方法技术

本发明专利技术提供了一种左乙拉西坦的制备方法，包括将(S)‑α‑乙基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸(R)‑α‑甲基苄胺盐游离后萃取的水层调节pH至5‑9，接着除水，再加入有机溶剂形成溶液后与氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯发生酯化，再进行氨解反应得到左乙拉西坦。本发明专利技术提供的方法简化了生产流程，提高了收率，同时避免了在减少甚至避免酯化过程中三乙胺的使用，降低了大量三废的排放。

A method for the preparation of levetiracetam

The present invention provides a method for preparing levetiracetam, including (S) alpha ethyl 2 oxo 1 pyrrolidine acetic acid (R) alpha methylbenzylamine salt free water extraction after adjusting the pH to 5 9, then in addition to water, then adding organic solvent the formation of solution with chlorine methyl ester or methyl chloroformate esterified, then aminolysized obtained levetiracetam. The method provided by the invention simplifies the production process, improves the yield, and avoids the use of three ethylamine in the process of reducing or even avoiding esterification, and reduces the discharge of a large amount of the three wastes.

【技术实现步骤摘要】
一种制备左乙拉西坦的方法
本专利技术涉及医药化工领域，具体涉及一种制备左乙拉西坦的方法。技术背景左乙拉西坦(Levetiracetam)，结构式如下所示：左乙拉西坦是比利时UCB公司开发的结构与吡拉西坦相关的第二代乙酰胆碱激动剂，为吡咯烷酮衍生物，主要用于治疗局部性及继发性全身癫痫，具有选择性、保护局部性和原发全身性癫痫的独特药理作用。左乙拉西坦在合成过程中受反应条件的影响，在反应过程中易产生左乙拉西坦酸、左乙拉西坦乙酯等，后续精制一次可以达到纯度98％的左乙拉西坦粗品。而要得到纯度大于99.5％的左乙拉西坦粗品，现有技术例如US4696943和CN10133180A，都是将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐用盐酸游离酸化成(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸后，再进行酯化、氨解得到左乙拉西坦，虽然同样可以提高左乙拉西坦质量，但相对本专利技术，工序复杂，酯化过程中需要使用大量三乙胺，收率低，三废产生量大，成本高。(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐结构如下所示：
技术实现思路
本专利技术提供了一种制备高纯度左乙拉西坦的方法，该方法包括以下步骤：1)将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐用无机碱水溶液处理，再用有机溶剂提取除去游离的(R)-α-甲基苄胺，收集水层；2)步骤1)得到的水层加盐酸调节pH值至5～9；除去水分得到油状物，再用有机溶剂溶解得到溶液；3)用氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯处理步骤2)得到的溶液进行酯化，再进行氨解反应得到左乙拉西坦。作为优选的方案：步骤1)所述的无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂。无机碱当量为1.0-1.6当量，优选为1.1-1.3当量。本专利技术的实施例采用了工业常用的30％氢氧化钠溶液。步骤1)所用的提取游离的(R)-α-甲基苄胺的有机溶剂优选为甲苯。其中步骤2)的pH值优选调节至6～8，进一步优选为调节至7～8。步骤2)中除水的方式可以是直接蒸除，但是优选采用加入能与水共沸的有机溶剂进行共沸脱水，所述共沸有机溶剂进一步优选为甲苯。步骤2)用有机溶剂溶解后得到的溶液水分要求为≤1％，优选小于0.5％。所述的有机溶剂优选为二氯甲烷。步骤3)在酯化和氨解可结束后优选采用过滤方式去除酯化氨解过程产生的无机盐，再进行蒸馏除去有机溶剂，进一步重结晶即可得到左乙拉西坦。本专利技术在左乙拉西坦合成过程中通过将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐游离后萃取的水层调节pH至5-9，代替现有技术调节pH至强酸性的方式，简化了生产流程，提高了收率，同时大大减少甚至避免在酯化过程中三乙胺的使用，降低了大量三废的排放。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步阐述，但是这些实例不对本专利技术构成任何限制。实施例1：依次加入(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐130g，水100g，30％氢氧化钠溶液50ml，搅拌，使用甲苯3×100ml反复提取游离的(R)-α-甲基苄胺。然后，水相加精制盐酸酸化至pH＝7，加入100ml甲苯，在≤60℃下减压脱水，加入300ml二氯甲烷溶解，测水分0.54％。往上述二氯甲烷溶液中滴加氯甲酸乙酯51g进行酯化反应。再通入13.5％氨气二氯甲烷溶液200ml进行氨解，过滤除去无机盐，蒸馏除去溶剂。加入丙酮300ml重结晶，过滤，滤饼用丙酮淋洗得到左乙拉西坦，收率81％(纯度99.9％)。实施例2：依次加入(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐130g，水100g，30％氢氧化钠溶液50ml，搅拌，使用甲苯3×100ml反复提取游离的(R)-α-甲基苄胺。然后，水相加精制盐酸酸化至pH＝6，加入100ml甲苯，在≤60℃下减压脱水，加入300ml二氯甲烷溶解，测水分0.3％。往上述二氯甲烷溶液中滴加氯甲酸乙酯51g进行酯化反应。再通入13.5％氨气二氯甲烷溶液200ml进行氨解，过滤除去无机盐，蒸馏除去溶剂。加入丙酮300ml重精制，过滤，滤饼用丙酮淋洗得到左乙拉西坦，收率83％(纯度99.9％)。实施例3：依次加入(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐130g，水100g，30％氢氧化钠溶液50ml，搅拌，使用甲苯3×100ml反复提取游离的(R)-α-甲基苄胺。然后，水相加精制盐酸酸化至pH＝6，加入100ml甲苯，在≤60℃下减压脱水，加入300ml二氯甲烷溶解，测水分0.92％。往上述二氯甲烷溶液中滴加氯甲酸乙酯51g进行酯化反应。再通入液氨30g进行氨解，过滤除去无机盐，蒸馏除去溶剂。加入丙酮300ml重结晶，过滤，滤饼用丙酮淋洗得到左乙拉西坦，收率75％(纯度99.9％)。实施例4：依次加入(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐130g，水100g，30％氢氧化钠溶液50ml，搅拌，使用甲苯3×100ml反复提取游离的(R)-α-甲基苄胺。然后，水相加精制盐酸酸化至pH＝9，加入100ml甲苯，在≤60℃下减压脱水，加入300ml二氯甲烷溶解，测水分0.41％，。往上述二氯甲烷溶液中滴加氯甲酸乙酯51g进行酯化反应。再通入13.5％氨气二氯甲烷溶液200ml进行氨解，过滤除去无机盐，蒸馏除去溶剂。加入丙酮300ml重结晶，过滤，滤饼用丙酮淋洗得到左乙拉西坦，收率79％(纯度99.8％)。实施例5：依次加入(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐130g，水100g，30％氢氧化钠溶液50ml，搅拌，使用甲苯3×100ml反复提取游离的(R)-α-甲基苄胺。然后，水相加精制盐酸酸化至pH＝8，加入100ml甲苯，在≤60℃下减压脱水，加入300ml二氯甲烷溶解，测水分0.2％。往上述二氯甲烷溶液中滴加氯甲酸乙酯51g进行酯化反应。再通入13.5％氨气二氯甲烷溶液200ml进行氨解，过滤除去无机盐，蒸馏除去溶剂。加入丙酮300ml重结晶，过滤，滤饼用丙酮淋洗得到左乙拉西坦，收率78％(纯度99.8％)。实施例6：依次加入(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐130g，水100g，30％氢氧化钠溶液50ml，搅拌，使用甲苯3×100ml反复提取游离的(R)-α-甲基苄胺。然后，水相加精制盐酸酸化至pH＝7，加入100ml甲苯，在≤60℃下减压脱水，加入300ml二氯甲烷溶解，测水分0.19％。往上述二氯甲烷溶液中滴加氯甲酸乙酯51g进行酯化反应。再通入13.5％氨气二氯甲烷溶液200ml进行氨解，过滤除去无机盐，蒸馏除去溶剂。加入丙酮300ml重结晶，过滤，滤饼用丙酮淋洗得到左乙拉西坦，收率85％(纯度99.8％)。实施例7：依次加入(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐130g，水100g，30％氢氧化钠溶液50ml，搅拌，使用甲苯3×100ml反复提取游离的(R)-α-甲基苄胺。然后，水相加精制盐酸酸化至pH＝7，加入100ml甲苯，在≤60℃下减压脱水，加入300ml二氯甲烷溶解，测水分0.35％，加2.2g三乙胺溶解。往上述二氯甲烷溶液中滴加氯甲酸乙酯51g进行酯化反本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备高纯度左乙拉西坦的方法，该方法包括以下步骤：1)将(S)‑α‑乙基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸(R)‑α‑甲基苄胺盐用无机碱水溶液处理，再用有机溶剂提取除去游离的(R)‑α‑甲基苄胺盐，收集水层；2)步骤1)得到的水层加盐酸调节pH值至5～9；除去水分得到油状物，再用有机溶剂溶解得到溶液；3)用氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯处理步骤2)得到的溶液进行酯化，再进行氨解反应得到左乙拉西坦。

【技术特征摘要】
1.一种制备高纯度左乙拉西坦的方法，该方法包括以下步骤：1)将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(R)-α-甲基苄胺盐用无机碱水溶液处理，再用有机溶剂提取除去游离的(R)-α-甲基苄胺盐，收集水层；2)步骤1)得到的水层加盐酸调节pH值至5～9；除去水分得到油状物，再用有机溶剂溶解得到溶液；3)用氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯处理步骤2)得到的溶液进行酯化，再进行氨解反应得到左乙拉西坦。2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤1)所述的无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂。3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤1)所用的无机碱当量为1.0-1.6当量，优选为1....

【专利技术属性】
技术研发人员：陈鑫磊，胡志成，郑亮，董鹏，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，浙江华海天诚药业有限公司，浙江华海致诚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33