一种结晶形态的Lesinurad中间体及其制备方法技术

一种结晶形态的Lesinurad中间体及其制备方法。本发明专利技术公开了一种结晶形态的lesinurad中间体Ⅱ及其制备方法。本发明专利技术的结晶形态的Lesinurad中间体Ⅱ的差示扫描量热测定在98～102℃有峰；其粉末X‑射线衍射在2θ为：8.8±0.2°、10.5±0.2°、10.6±0.2°、15.6±0.2°、22.1±0.2°、22.9±0.2°处有特征峰。本发明专利技术首次得到Lesinurad中间体Ⅱ结晶型固体，纯度高；结晶方法操作简单，不需柱层析纯化，适于工业化；所得结晶型固体性质稳定，便于贮存运输及后续投料操作，由其制备所得终产品Lesinurad的纯度高。

A crystalline form of Lesinurad intermediate and its preparation method

A crystalline form of Lesinurad intermediate and its preparation method. The present invention discloses a crystalline form of lesinurad intermediate II and its preparation method. Lesinurad intermediate morphology of the invention of the differential scanning calorimetry was measured at 98 to 102 DEG C peak; the powder X ray diffraction in 2: theta characteristic peak of 8.8 plus or minus 0.2 degrees, 0.2 degrees, 10.5 + 10.6 + 15.6 + 0.2 degrees, 0.2 degrees, 22.1 degrees, 22.9 + 0.2 + 0.2 deg. The invention first Lesinurad II intermediate crystalline solid, high purity; crystallization method has the advantages of simple operation, does not need to be purified by column chromatography, suitable for industrialization; the crystalline solid stability, convenient storage and transportation and subsequent feeding operation, the purity of the prepared Lesinurad by its high end products.

【技术实现步骤摘要】
一种结晶形态的Lesinurad中间体及其制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种结晶形态的Lesinurad中间体及其制备方法。
技术介绍
痛风是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，是一种世界流行的代谢病。我国国痛风的患病率约为0.15％～0.67％。随着经济的迅速发展，人们对高蛋白食物摄入的不断增加，痛风及高尿酸血症的患病率也在不断升高。Lesinurad(结构式如式I所示)，化学名称为2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，是阿斯利康公司(AstraZeneca)开发的一种尿酸转运蛋白1(URAT1)抑制剂，于2015年在美国批准上市，商品名ZURAMPIC，用于联合黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOLs)治疗痛风相关的高尿酸血症。Lesinurad通常由式Ⅱ所示的中间体水解得到，该中间体的质量将直接影响终产品Lesinurad的质量。PCT专利WO2006026356公开了一种Lesinurad中间体II的制备方法，合成路线如流程1所示：流程1中间体III的氨基经亚硝酸钠氧化成重氮，然后与溴仿进行溴代反应，得到的中间体II反应液，直接经柱层析纯化，得到中间体II，为泡沫状粘稠固体，纯度约95％。使用柱层析纯化中间体II，不利于工业化大生产，且产品纯度低、状态差。PCT专利WO2009070740和WO2011085009公开了类似方法。PCT专利WO2014008295公开了一种Lesinurad中间体II的制备方法，合成路线如流程2所示：流程2中间体III的氨基经亚硝酸钾氧化成重氮，然后与溴化铜进行溴代反应。反应完毕用甲苯萃取，然后用氨水和柠檬酸钠溶液多次洗涤甲苯相，以除去铜离子，得到中间体II粗品，纯度约85％。中间体II不经分离和纯化，继续进行氢氧化钠水解反应制备Lesinurad，由于杂质较多，给终产品Lesinurad的纯化带来较大困难。PCT专利WO2014008295还公开了另外一种Lesinurad中间体II的制备方法，合成路线如流程3所示：流程3中间体IV和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在四氢呋喃(THF)中，在27-32℃进行溴代反应。反应完毕，经后处理得到的中间体II，纯度约91％。中间体II不经分离和纯化，继续经氢氧化钠水解反应制备Lesinurad，由于杂质较多，给产品Lesinurad的纯化带来较大困难。PCT专利WO2014198241公开了一种Lesinurad中间体II的制备方法，合成路线如流程4所示：流程4中间体IV和1,3-二溴-5,5-二甲基海因在乙酸乙酯中回流反应，经后处理得到的中间体II，为黄色泡沫状粘稠固体，纯度约87％，杂质较多，如不纯化，不利于后续反应中产品Lesinurad的纯化。通过溴化反应来制备中间体II，在中间体II中有不同位置溴代或者多溴取代的杂质残留，这些溴代杂质与中间体II有相似的性质，不易除去，中间体II的纯度一般低于92％。如果中间体II不经纯化，进一步加碱进行去酯化反应生成Lesinurad，不同位置溴代或者多溴取代的中间体II杂质也进行去酯化反应，生成溴代Lesinurad杂质，由于溴代杂质性状与产品Lesinurad比较类似，也不易分离除去，给终产品Lesinurad的纯化带来较大困难。例如WO2014008295实施例2A中，Lesinurad的制备，是将制备得到的中间体II经过后处理，经去酯化生成Lesinurad钠盐，再用HBr酸调酸化，然后用乙酸乙酯多次萃取，然后再浓缩乙酸乙酯到一定体积，加正庚烷析晶得到的，步骤多，操作繁琐。综上，现有技术未得到高纯度的、结晶形式的Lesinurad中间体II，也没有公开适合工业化生产的Lesinurad中间体II的纯化方法。由于中间体II的纯度直接影响终产品Lesinurad的纯度，因此有必要对Lesinurad中间体II的纯化方法及固态形式进行研究。
技术实现思路
出人意料的，本专利技术人在对Lesinurad的研究中得到了高纯度的、易于储存的结晶形态的Lesinurad中间体II，且所采用方法简单可行、利于产业化。因此，本专利技术一方面提供了结晶形态的Lesinurad中间体Ⅱ，优选的，所述的结晶形态的Lesinurad中间体Ⅱ，其差示扫描量热测定在98～102℃有峰；进一步优选的，其差示扫描量热测定在99～101℃有峰；更进一步优选的，所述的结晶形态的Lesinurad中间体，其具有基本上如附图4-6任一所示的差示扫描量热图谱。所述结晶的差示扫描量热有实验误差，在一台仪器和另一台仪器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述差示扫描量热吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。优选的，所述的结晶形态的Lesinurad中间体Ⅱ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射在以下位置有特征峰：8.8±0.2°、10.5±0.2°、10.6±0.2°、15.6±0.2°、22.1±0.2°、22.9±0.2°；所述特征峰的相对峰强度(峰面积比A％)不低于50％。进一步优选的，所述的结晶形态的Lesinurad中间体Ⅱ，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射在以下位置有特征峰：(1)8.8±0.2°、10.5±0.2°、10.6±0.2°、15.6±0.2°、22.1±0.2°、22.9±0.2°、23.1±0.2°、24.8±0.2°、26.9±0.2°；所述特征峰的相对峰强度(峰面积比A％)不低于40％；或(2)8.0±0.2°、8.8±0.2°、10.5±0.2°、10.6±0.2°、13.0±0.2°、15.6±0.2°、19.0±0.2°、22.1±0.2°、22.9±0.2°、23.1±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°、24.8±0.2°、26.5±0.2°、26.9±0.2°；所述特征峰的相对峰强度(峰面积比A％)不低于30％；或(3)8.0±0.2°、8.8±0.2°、10.5±0.2°、10.6±0.2°、13.0±0.2°、13.2±0.2°、15.6±0.2°、19.0±0.2°、20.0±0.2°、21.0±0.2°、22.1±0.2°、22.9±0.2°、23.1±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°、24.8±0.2°、26.5±0.2°、26.9±0.2°、30.8±0.2°；所述特征峰的相对峰强度(峰面积比A％)不低于20％；或(4)8.0±0.2°、8.8±0.2°、10.5±0.2°、10.6±0.2°、13.0±0.2°、13.2±0.2°、15.6±0.2°、17.6±0.2°、19.0±0.2°、20.0±0.2°、21.0±0.2°、21.5±0.2°、22.1±0.2°、22.9±0.2°、23.1±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°、24.8±0.2°、25.5±0.2°、26.5±0.2°、26.9±0.2°、27.2±0.2°、28.3±0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
结晶形态的Lesinurad中间体Ⅱ，

【技术特征摘要】
1.结晶形态的Lesinurad中间体Ⅱ，2.如权利要求1所述的结晶形态的Lesinurad中间体Ⅱ，其特征在于，其差示扫描量热测定在98～102℃有峰；优选的，其差示扫描量热测定在99～101℃有峰。3.如权利要求1所述的结晶形态的Lesinurad中间体Ⅱ，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射在以下位置有特征峰：8.8±0.2°、10.5±0.2°、10.6±0.2°、15.6±0.2°、22.1±0.2°、22.9±0.2°。4.如权利要求3所述的结晶形态的Lesinurad中间体Ⅱ，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度(°)表示的粉末X-射线衍射在以下位置有特征峰：(1)8.8±0.2°、10.5±0.2°、10.6±0.2°、15.6±0.2°、22.1±0.2°、22.9±0.2°、23.1±0.2°、24.8±0.2°、26.9±0.2°；或(2)8.0±0.2°、8.8±0.2°、10.5±0.2°、10.6±0.2°、13.0±0.2°、15.6±0.2°、19.0±0.2°、22.1±0.2°、22.9±0.2°、23.1±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°、24.8±0.2°、26.5±0.2°、26.9±0.2°；或(3)8.0±0.2°、8.8±0.2°、10.5±0.2°、10.6±0.2°、13.0±0.2°、13.2±0.2°、15.6±0.2°、19.0±0.2°、20.0±0.2°、21.0±0.2°、22.1±0.2°、22.9±0.2°、23.1±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°、24.8±0.2°、26.5±0.2°、26.9±0.2°、30.8±0.2°；或(4)8.0±0.2°、8.8±0.2°、10.5±0.2°、10.6±0.2°、13.0±0.2°、13.2±0.2°、15.6±0.2°、17.6±0.2°、19.0±0.2°、20.0±0.2°、21.0±0.2°、21.5±0.2°、22.1±0.2°、22.9±0.2°、23.1±0.2°、23.4±0.2°、24.3±0.2°、24.8±0.2°、25.5±0.2°、26.5±0.2°、26.9±0.2°、27.2...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚登凰，王洁，杨杰，盖京华，杨敏，杨春巧，马玉秀，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：河北,13