2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸轴手性对映体的晶型III制造技术

本发明专利技术公开了2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸的S构型轴手性对映体的晶型III，其使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在6.04°±0.2°、7.88°±0.2°、11.04°±0.2°、15.78°±0.2°、16.36°±0.2°、16.84°±0.2°、18.18°±0.2°和19.86°±0.2°处存在衍射峰。相比无定形形式，晶型III稳定性好，几乎无引湿性，晶型纯度高，便于药物制造、存储和运输。

Crystal type III of 2- (5- bromo -4- (4- propyl naphthalene -1- based) -4H-1,2,4- triazole three -3-) chiral chiral axis of acetic acid

The present invention discloses 2 (5 bromide 4 (4 cyclopropyl naphthalene 1 base) 4H 1,2,4 three base 3 triazole thio) acetic acid on the S configuration of axial chiral polymorphs of III enantiomers, the use of CuK alpha radiation, X ray powder diffraction spectra 2 theta angle represents at least 6.04 degrees plus or minus 0.2 degrees, 7.88 degrees - 0.2 degrees, 11.04 degrees - 0.2 degrees, 15.78 degrees - 0.2 degrees, 16.36 degrees - 0.2 degrees, 16.84 degrees - 0.2 degrees, 18.18 degrees 0.2 degrees and 19.86 degrees - 0.2 degrees at the presence of diffraction peaks. Compared with amorphous form, crystalline III has good stability, almost no moisture absorption, high crystal purity, convenient for drug manufacturing, storage and transportation.

【技术实现步骤摘要】
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸轴手性对映体的晶型III
本专利技术属于制药领域，具体涉及药物Lesinurad(即2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸)的轴手性对映体的晶型，特别涉及S构型对映体的晶型III及其在医药领域中的应用。
技术介绍
ArdeaBiosciences公司研发了一种新型URAT1抑制剂lesinurad，其结构如式I所示，化学名：2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸、或者2-[[5-溴-4-(4-环丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，CAS：878672-00-5。lesinurad是一种促尿排泄口服药，通过抑制肾近曲小管的尿酸转运子URAT1而治疗有高尿酸血症的痛风患者。中国专利申请201510918016.5公开了如式II和式III所示的lesinurad轴手性对映异构体：两种轴手性对映异构体存在显著的活性差异，该专利申请中公开的R或者S构型对映体均以无定形形式存在。在研究过程中，本专利技术人发现无定形形式存在的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸轴手性对映体在稳定性方面存在缺陷，比如热力学不稳定、流动性差、吸湿性强等问题，这给药物的制备及储存带来一定困难。因此，急需开发具有稳定性的晶型作为药物晶型形态。
技术实现思路
为了克服无定形R-和S-构型lesinurad轴手性对映体的上述缺陷，本专利技术对于它们的晶型进行了研究，开发出一种稳定性好的S构型对映体的晶型III。因此，本专利技术的一个目的在于提供式III所示S构型lesinurad轴手性对映体的晶型III。本专利技术的另一个目的在于提供上述晶型III的制备方法。本专利技术的又一个目的在于提供上述晶型III在制备用于治疗组织尿酸水平异常病症的药物中的用途。本专利技术的再一个目的在于提供一种包含上述晶型III作为活性成分的药物组合物。为达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案。1.式III所示的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的S构型轴手性对映体的晶型III：其使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在6.04°±0.2°、7.88°±0.2°、11.04°±0.2°、15.78°±0.2°、16.36°±0.2°、16.84°±0.2°、18.18°±0.2°和19.86°±0.2°处存在衍射峰。2.上述1项的晶型III，其中，还至少在2θ值为10.30°±0.2°、13.44°±0.2°、16.00°±0.2°、17.44°±0.2°、18.98°±0.2°、20.84°±0.2°、21.86°±0.2°、22.98°±0.2°、23.76°±0.2°和24.32°±0.2°处存在衍射峰。3.优选地，上述1项的晶型III，其至少在2θ值为6.04°±0.1°、7.88°±0.1°、11.04°±0.1°、15.78°±0.1°、16.36°±0.1°、16.84°±0.1°、18.18°±0.1°和19.86°±0.1°处存在衍射峰。4.优选地，上述1项的晶型III具有与图1中所示X射线粉末衍射图实质相同的X射线粉末衍射图。非限制性地、并且优选地，上述1或3项所述的晶型III，其还至少在2θ值为10.30°±0.1°、13.44°±0.1°、16.00°±0.1°、17.44°±0.1°、18.98°±0.1°、20.84°±0.1°、21.86°±0.1°、22.98°±0.1°、23.76°±0.1°和24.32°±0.1°处存在衍射峰。5.进一步地，上述1项的晶型III，其中，由差示扫描量热法(DSC)测得的熔点峰顶值为106.4℃。6.进一步地，上述1项的晶型III，其中，其热重分析(TGA)图如图3所示，在室温至150℃范围内基本上无质量损失。7.一种制备上述1-6项的晶型III的方法，包括如下步骤：将无定形的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的S构型轴手性对映体加入二甲苯、甲苯、或者二甲苯和环己烷的混合溶剂中，于30～70℃、优选35～60℃、更优选40～50℃加热溶解，制成饱和溶液，降温、优选降温至0～20℃析出晶体，或静置析出晶体，即得晶型III。优选地，当采用混合溶剂溶解无定形的S构型轴手性对映体时，二甲苯：其他溶剂的体积比为20～100：1。进一步地，降温析晶后，优选对过滤或离心所得的晶型III固体进行干燥、比如烘干。干燥温度为30～90℃，优选30～70℃，更优选40～60℃，更优选40～50℃。8.上述1-6项的晶型III可用于制备药物，所述药物用于治疗组织尿酸水平异常的病症。9.优选地，上述病症可选自痛风、高尿酸血症、降低血清尿酸等。10.基于上述8或9项的用途，本专利技术可提供一种药物组合物，其包括1-6项中所述的晶型III作为活性成分。优选地，上述药物组合物除了治疗有效量的晶型III，还包含至少一种药用赋形剂或者药用载体。优选地，所述赋形剂为润湿剂、分散剂、pH调节剂、抗氧剂、填充剂、稀释剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、矫味剂、粘合剂、崩解剂、渗透压调节剂、絮凝剂、抗粘剂、助悬剂、乳化剂和防腐剂中的一种或几种。本专利技术的研究表明，无定形的式III所示的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的S构型轴手性对映体具有引湿性，而晶型III则几乎无引湿性，因此更具有稳定性，并且具有较好的热稳定性，便于药物制造、存储和运输。附图说明图1为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的S构型轴手性对映体晶型III的X射线粉末衍射图(XPRD图)。图2为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的S构型轴手性对映体晶型III的差示扫描量热法图(DSC图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)。图3为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的S构型轴手性对映体晶型III的热重分析图(TGA图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是重量保持率(％)。图4为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的S构型轴手性对映体的绝对构型模型图。具体实施方式以下结合具体实施例及附图，对本专利技术作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。本专利技术的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(20-25℃)。本文中，(S)-2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸、2-(5-溴-4-(4-环丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
式III所示的2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸的S构型轴手性对映体的晶型III：

【技术特征摘要】
1.式III所示的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的S构型轴手性对映体的晶型III：其使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在6.04°±0.2°、7.88°±0.2°、11.04°±0.2°、15.78°±0.2°、16.36°±0.2°、16.84°±0.2°、18.18°±0.2°和19.86°±0.2°处存在衍射峰。2.如权利要求1所述的晶型III，其特征在于，还至少在2θ值为10.30°±0.2°、13.44°±0.2°、16.00°±0.2°、17.44°±0.2°、18.98°±0.2°、20.84°±0.2°、21.86°±0.2°、22.98°±0.2°、23.76°±0.2°和24.32°±0.2°处存在衍射峰。3.如权利要求1所述的晶型III，其特征在于，其至少在2θ值为6.04°±0.1°、7.88°±0.1°、11.04°±0.1°、15.78°±0.1°、16.36°±0.1°、16.84°±0.1°、18.18°±0.1°和19.86°±0.1°处存在衍射峰。4.如权利要求1或3所述的晶型III，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄悦，叶佳丽，胡秀荣，余红，
申请(专利权)人：浙江京新药业股份有限公司，上海京新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33