一种高立体选择性合成海兔毒素Dap片段的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备海兔毒素Dap片段的合成方法：包括步骤：以(L)‑N‑叔丁氧羰基脯氨醛(II)和(R)‑4‑苄基‑3‑丙酰恶唑烷‑2‑酮(III)为原料，制备中间体(I)；中间体(I)经水解后得到中间体(IV)；中间体(IV)经甲基化反应得到高立体选择性的海兔毒素Dap片段；或，制备的中间体(I)也可以先通过甲基化反应生成中间体(V)，中间体(V)经水解反应得到高立体选择性的海兔毒素Dap片段。本发明专利技术的制备方法成本低廉，操作简便，立体选择性高。

A method for highly stereoselective synthesis of Aplysia toxin fragment Dap

The invention discloses a method for the synthesis of Aplysia toxin fragment Dap, comprising the steps of: (L) N to t-Boc prolyl aldehyde (II) and (R) 4 benzyl 3 propionyl oxazolidine 2 ketone (III) as raw materials, preparation of intermediate (I); intermediate (I) intermediates obtained after hydrolysis (IV); intermediate (IV) by methylation reaction of Aplysia toxin fragment Dap with high stereoselectivity; or, intermediate for the preparation of the (I) can also through the methylation reaction intermediates (V), intermediate (V) Aplysia toxin fragment Dap Gao enantioselectivity obtained by the hydrolysis reaction. The preparation method of the invention has the advantages of low cost, simple operation and high stereoselectivity.

【技术实现步骤摘要】
一种高立体选择性合成海兔毒素Dap片段的方法
本专利技术属于制药合成工艺
，具体涉及一种高立体选择性合成海兔毒素10(D10)的Dap片段的方法。
技术介绍
海兔毒素是一种从食藻软体动物长尾背肛海兔的消化腺发现的海洋生物毒素之一，因此被命名为海兔毒素。海兔毒素有多种亚型，其中D10是研究最多的一种，是海兔毒素的代表。海兔毒素是一种强力的细胞微管蛋白抑制剂，对肿瘤细胞有较强的杀伤作用，现在已有以海兔毒素作为载体的抗体偶联药物上市销售，用以治疗癌症。海兔毒素由Dov、Vil、Dap、Dap、Doe片段组成，其中Dap片段包含三个手性中心，对Dap片段的不对称合成是合成海兔毒素所面临的关键问题之一。现有技术中陆续有关于Dap片段的合成方法的报道，例如：GeorgeR.Pettit等(“TheDolastatins；18:StereospcificSynthesisofDolaproine”,SYNTHESIS,1996,06,719-725)。用此方法合成的Dap片段立体选择性不高，需要分离异构体才能得到目的产物，且原料较昂贵，后处理较复杂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种高本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种海兔毒素Dap片段的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)在有机溶剂中，以化合物(II)(L)‑N‑叔丁氧羰基脯氨醛和化合物(III)(R)‑4‑苄基‑3‑丙酰恶唑烷‑2‑酮为原料，在碱和助剂的作用下，进行羟醛缩合反应，得到中间体(I)；制备的中间体(I)可通过以下两种方法制备目标化合物海兔毒素Dap片段：方法一：(2)在溶剂中，在碱和助剂的作用下，中间体(I)经水解反应，得到中间体(IV)；(3)在有机溶剂中，中间体(IV)与碱、甲基化试剂发生甲基化反应，得到所述海兔毒素Dap片段；方法二：(4)在有机溶剂中，在干燥剂、缚酸剂和甲基化试剂的存在下，中间体(I)经甲基化反应，得...

【技术特征摘要】
1.一种海兔毒素Dap片段的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)在有机溶剂中，以化合物(II)(L)-N-叔丁氧羰基脯氨醛和化合物(III)(R)-4-苄基-3-丙酰恶唑烷-2-酮为原料，在碱和助剂的作用下，进行羟醛缩合反应，得到中间体(I)；制备的中间体(I)可通过以下两种方法制备目标化合物海兔毒素Dap片段：方法一：(2)在溶剂中，在碱和助剂的作用下，中间体(I)经水解反应，得到中间体(IV)；(3)在有机溶剂中，中间体(IV)与碱、甲基化试剂发生甲基化反应，得到所述海兔毒素Dap片段；方法二：(4)在有机溶剂中，在干燥剂、缚酸剂和甲基化试剂的存在下，中间体(I)经甲基化反应，得到甲基化的中间体(V)；(5)在溶剂中，在碱和助剂的存在下，中间体(V)经水解反应生成所述海兔毒素Dap片段；所述反应过程如路线(1)所示：2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃氯仿、二氧六环、二甲基亚砜、1,2-二氯乙烷中的一种或多种；和/或，所述碱选自DIPEA、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、LiHMDS、氢化钠中的一种或多种；和/或，所述助剂选自三氟甲磺酸二丁硼、四氯化钛、三氯化铝中的一种或多种。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物(II)、化合物(III)、助剂、碱的摩尔比为0.8：(0.8-1.5)：(0.8-1.5)：(0.8-1.5)；和/或，所述羟醛缩合反应的温度为-80℃—-20℃；和/或，所述羟醛缩合反应在氮气保护下进行；和/或，所述羟醛缩合反应完成后还包括淬灭反应的步骤，所述淬灭剂选自双氧水、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)包括：将(R)-4-苄基-3-丙酰恶唑烷-2-酮加入反应瓶，加入有机溶剂中，搅拌溶解，降温至0℃，将反应瓶内气体换为氮气保护气，加入碱，加入三氟甲磺酸二丁硼，反应45分钟，继续降温至-75℃，缓慢加入(L)-N-叔丁氧羰基脯氨醛，反应1小时，升温至0℃，反应2小时，LC-MS检测反应进行程度，完成后加入双氧水和甲醇的混合溶液淬灭反应；旋除有机溶剂，用二氯甲烷提取两次，合并有机相，用碳酸氢钠和氯化钠洗两次，用无水硫酸钠干燥，柱层析得到中间体(I)。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂选自四氢呋喃、水、甲醇、乙醇、二氧六环中的一种或多种；和/或，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；和/或，所述助剂为双氧水。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述中间体(I)、助剂、碱的摩尔比为1：(3-10)：(1-2)；和/或，所述水解反应的温度为0℃-20℃；和/或，步骤(2)反应结束后，还包括采用淬灭剂淬灭反应的步骤，所述淬灭剂为还原剂，选自硫代硫酸钠和/或亚硫酸钠，所述淬灭剂与反应液的体积比为1：4-4：1。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)包括：将中间体(I)放入反应瓶，加入四氢呋喃和水的混合溶液溶解，用冰水浴降温，加入双氧水，加入氢氧化锂溶液；用薄层色谱监测反应完成，加入硫代硫酸钠或亚硫酸钠溶液淬灭反应；旋除挥发性溶剂，用有机溶剂洗三次，收集水相，用盐酸调水相PH＝3，用有机溶剂萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥有机相，旋除有机溶剂得到所述中间体(IV)；其中，萃取中使用的盐酸浓度为0.1-10M；萃取中使用的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、甲叔醚、苯甲醚中的一种或多种。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述有机溶剂选自二甲基甲酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡文浩，冯登科，王信，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31