截尾海兔肽15衍生物制造技术

本发明专利技术的化合物包括细胞生长抑制剂，它们是式（Ⅰ）：Ａ－Ｂ－Ｄ－Ｅ－Ｆ－Ｇ的肽及其酸盐，其中Ａ、Ｄ和Ｅ是α－氨基酸残基，Ｂ是α－氨基酸残基或α－羟基酸残基，Ｆ是氨基苯甲酸残基或氨基环烷基甲酸残基，Ｇ是一价基团，例如氢原子、氨基、烷基、亚烷基烷基醚、亚烷基烷基硫醚、亚烷基醛、亚烷基酰胺、β－羟基氨基、肼基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基氧基、肟基、亚烷基芳基、亚烷基酯、亚烷基亚砜。另一方面，本发明专利技术包括含有式（Ⅰ）化合物和可药用载体的药物组合物。本发明专利技术的另一个实施方案是在哺乳动物、例如人中治疗癌症的方法，该方法包括，以药物组合物的形式向哺乳动物施用有效量的式（Ⅰ）化合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请是1998年7月8日递交的序列号为09/112,249的接续申请并要求其优先权，其教导的内容全文引入本文作为参考。在Dolabella auricularia中存在极少量的各种截尾海兔肽(每100kg海兔中约含1mg)，因此难以纯化足够的量来进行评估和使用，于是人们开始尝试合成这些化合物(Roux等，《四面体》(Tetrahedron)50:5345-5360(1994)；Shioiri等，《四面体》(Tetrahedron)49:1913-24(1993)；Patino等，《四面体》(Tetrahedron)48:4115-4122(1992)和其中引用的参考文献)。但是，合成的截尾海兔肽15存在许多不足，包括在含水体系中的溶解度差以及需要昂贵的原料来合成。于是人们又开始合成和评估结构改性的截尾海兔肽15衍生物(参见，例如《生物有机药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)4:1947-50(1994)；WO 93 03054；JP-A-06234790)。但是，仍需要具有截尾海兔肽15的生物学活性的水溶性良好并且能够有效而且经济地制备的合成化合物。另一方面，本专利技术包括含有式Ⅰ化合物和可药用载体的药物组合物。本专利技术的另一个实施方案是在哺乳动物、例如人中治疗癌症的方法，该方法包括，以药物组合物的形式向哺乳动物施用有效量的式Ⅰ化合物。本专利技术提供具有抗肿瘤活性并且代谢稳定性比截尾海兔肽15增加了的化合物。专利技术详述本专利技术涉及具有抗肿瘤活性的肽。本专利技术还包括含有这些化合物的组合物以及通过向哺乳动物施用这些组合物而在哺乳动物、包括人中治疗癌症的方法。本专利技术是基于如下发现，即，从海兔Dolabella auricularia分离的肽截尾海兔肽15是细胞生长的强效抑制剂。但是，该化合物在海兔中的含量非常少，因而难以分离，同时，该化合物的合成非常昂贵并且水溶性很差。但是，如文中所示，可以将截尾海兔肽15作为起点来开发克服了这些缺点并同时保留了抗肿瘤活性或者显示出比天然产物更强的抗肿瘤活性的化合物。申请人发现，对截尾海兔肽15的某些结构改变可以获得治疗肿瘤疾病的治疗潜力比截尾海兔肽-10和-15明显改进的化合物。截尾海兔肽-15衍生物甚至在多重抗药性的肿瘤体系中也显示出活性，并且在含水溶剂中显示出人意料的高溶解性。此外，本专利技术的化合物可以方便地合成，以下将进行详细描述。对于本专利技术的目的而言，术语“一价基团”是指能够与第二个中性分子片段形成一个共价键的电中性的分子片段。一价基团包括氢原子；烷基，例如甲基、乙基和丙基；卤原子，例如氟、氯和溴原子；芳基，例如苯基和萘基；以及烷氧基，例如甲氧基和乙氧基。相邻的以σ键连接的原子上的两个一价基团还可以一起在相邻的原子之间形成π键。两个一价基团还可以通过多亚甲基单元连接在一起形成环状结构。例如，在单元-N(R)R’中，R和R’均是一价基团，并且可以和氮原子一起形成杂环。此外，连接在同一原子上的两个一价基团还可以一起形成二价基团，例如亚烷基如亚丙基或氧原子。对于本专利技术的目的而言，术语“残基”是指从一个分子例如氨基酸或羟基酸上除去水分子(一个氧原子，两个氢原子)后剩余的分子片段。对于本专利技术的目的而言，术语“正烷基”是指直链的烷基，例如正丙基(n-丙基，-CH2CH2CH3)。本专利技术的化合物可以用式Ⅰ表示，A-B-D-E-F-G(Ⅰ)其中A、D和E是α-氨基酸残基；B是α-氨基酸残基或α-羟基酸残基；F是氨基苯甲酸残基或氨基环烷基羧酸残基，例如氨基环丁烷羧酸残基、氨基环戊烷羧酸残基或氨基环己烷羧酸残基；G是一价基团。式Ⅰ的肽通常由L-氨基酸组成，但它们也可含有一个或多个D-氨基酸。它们还可以以与生理相容性酸的盐的形式存在，所述的酸包括盐酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、马来酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、硫酸、L-谷氨酸、L-天冬氨酸、丙酮酸、粘酸、苯甲酸、葡糖醛酸、草酸、抗坏血酸和乙酰甘氨酸。以下是对本专利技术的描述，包括对单个成分以及使用所要求保护的化合物之方法的详细描述。本专利技术的化合物A的描述在一个实施方案中，A是式Ⅱa的氨基酸衍生物 其中na是整数，优选0、1、2或3。Ra是一价基团，例如氢原子或C1-C3烷基，所述烷基可以是直链、支链或环状的，并且可以被一个或多个，优选1至约3个氟原子所取代；适宜的例子包括甲基、乙基、异丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1-甲基-2-氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基或环丙基；优选甲基、乙基或异丙基。在该实施方案中，R1a是一价基团，例如氢原子或甲基、乙基、丙基或苯基。苯基可以是取代的；适宜的取代基包括一个或多个卤原子，优选氟、氯和溴、C1-C4-烷基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或硝基。R2a、R3a、R4a和R5a彼此独立地是一价基团，例如氢原子或甲基。Ra和R1a还可以合在一起形成亚丙基桥。在另一个实施方案中，A是式Ⅲa的氨基酸衍生物， 其中Ra具有式Ⅱa中所述的含义，R1a是一价基团，例如氢原子或低级烷基，优选甲基、乙基或丙基。在该实施方案中，R6a是一价基团，例如氢原子、直链或支链的C1-C8-烷基，所述烷基可以被一个或多个卤素，优选氟原子所取代，或是C3-C8-环烷基或C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-氧烷基如甲氧基甲基、1-甲氧基乙基或1,1-二甲基羟基甲基、C2-C5链烯基，例如乙烯基或1-甲基乙烯基，或是取代或未取代的苯基。适宜的苯基取代基包括一个或多个卤原子、优选氟、氯或溴原子，以及烷基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、或硝基。R7a是一价基团，优选甲基或乙基。在另一个实施方案中，A是式Ⅳa的氨基酸残基， 其中ma是整数，优选1或2。Ra和R7a具有式Ⅲa中所述的Ra和R7a的含义。在另一个实施方案中，A是式Ⅴa的氨基酸残基， 其中Ra和R7a具有式Ⅲa中所述的Ra和R7a的含义。在又一个实施方案中，A是式Ⅵa的取代的脯氨酸衍生物， 其中Ra和R1a具有式Ⅱa中所述的Ra和R1a的含义，Xa是一价基团，优选羟基、甲氧基或乙氧基或氟原子。在另一个实施方案中，A是式Ⅶa的硫杂脯氨酰基衍生物， 其中Ra、R1a、R2a、R3a、R4a和R5a具有式Ⅱa中所述的这些变量的含义。在另一个实施方案中，A是式Ⅷa的1,3-二氢异吲哚衍生物， 其中Ra具有式Ⅱa中所述Ra的含义。在另一个实施方案中，A是式Ⅸa的2-氮杂二环庚烷-3-羧酸衍生物， 其中Za是单键或双键，Ra具有式Ⅱa中所述的该变量的含义。3-羰基取代基可以具有外型或内型的取向。B的描述B是缬氨酰基、异亮氨酰基、别-异亮氨酰基、正缬氨酰基、2-叔丁基甘氨酰基或2-乙基甘氨酰基残基。B还可以是式Ⅱb的羧酸衍生物， 其中R1b和R2b分别是一价基团。R1b优选是氢原子，R2b是例如，环丙基、直链或支链的丁基，优选叔丁基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基或1-甲基乙烯基。此外，R1b和R2b合在一起还可以是亚异丙基。D的描述D是N-烷基缬氨酰基、N-烷基-2-乙基甘氨酰基、N-烷基-2-叔丁基甘氨酰基、N-烷基-正亮氨酰基、N-烷基异亮氨酰基、N-烷基-别-异亮氨酰基或N-烷基-正缬氨酰基残基，其中的烷基优选甲基或乙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物或其与可药用酸形成的盐Ａ－Ｂ－Ｄ－Ｅ－Ｆ－Ｇ，其中Ａ是式Ⅱ↓［ａ］的脯氨酸衍生物＊＊＊ （Ⅱ↓［ａ］），其中ｎ↓［ａ］是０－３；Ｒ↓［ａ］是氢或未取代的或被氟取代的直链、支链或环状的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基； Ｒ↑［１］↓［ａ］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、苯基或取代的苯基；或者Ｒ↓［ａ］和Ｒ↑［１］↓［ａ］合在一起形成亚丙基桥；Ｒ↑［２］↓［ａ］、Ｒ↑［３］↓［ａ］、Ｒ↑［４］↓［ａ］和Ｒ↑［５］↓［ａ］彼此独立地是氢或烷基；或式Ⅲ↓［ ａ］的α－氨基酸衍生物，＊＊＊ （Ⅲ↓［ａ］），其中Ｒ↓［ａ］是氢或未取代的或被氟取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；Ｒ↑［１］↓［ａ］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｒ↑［６］↓［ａ］是烷基、取代的烷基、链烯基、苯基或取代的苯基； 或者Ｒ↑［１］↓［ａ］是烷基而Ｒ↑［６］↓［ａ］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、环烷基甲基、苄基或取代的苄基；Ｒ↑［７］↓［ａ］是氢或烷基；或式Ⅳ↓［ａ］的α－氨基酸衍生物，＊＊＊ （Ⅳ↓［ａ］），其中ｍ↓［ａ］是１或２；Ｒ↑［７ ］↓［ａ］是氢或烷基；Ｒ↓［ａ］是氢、未取代或氟取代的烷基；或式Ⅴ↓［ａ］的α－氨基酸衍生物，＊＊＊ （Ⅴ↓［ａ］），其中Ｒ↑［７］↓［ａ］是氢或烷基，Ｒ↓［ａ］是氢、未取代的或被氟取代的烷基；或Ⅵ↓［ａ］的α－氨基酸， ＊＊＊ （Ⅵ↓［ａ］），其中Ｒ↓［ａ］是氢、未取代的或被氟取代的烷基；Ｒ↑［１］↓［ａ］是氢、烷基、苯基或取代的苯基；或者Ｒ↓［ａ］和Ｒ↑［１］↓［ａ］合在一起形成亚丙基桥；Ｘ↓［ａ］是羟基、烷氧基或氟；或式Ⅶ↓［ａ］的α－氨基酸， ＊＊＊ （Ⅶ↓［ａ］），其中Ｒ↓［ａ］是氢、未取代的或被氟取代的烷基；Ｒ↑［１］↓［ａ］是氢、烷基、苯基或取代的苯基；或者Ｒ↓［ａ］和Ｒ↑［１］↓［ａ］合在一起形成亚丙基桥；Ｒ↑［２］↓［ａ］、Ｒ↑［３］↓［ａ］、Ｒ↑［４］↓［ａ］ 和Ｒ↑［５］↓［ａ］彼此独立地是氢或烷基；或式Ⅷ↓［ａ］的α－氨基酸残基，＊＊＊ （Ⅷ↓［ａ］），其中Ｒ↓［ａ］是氢、未取代的或被氟取代的烷基；或式Ⅸ↓［ａ］的２－氮杂二环［２．２．１］庚烷－３－羧酸衍生物，＊＊＊ （Ⅸ ↓［ａ］），其中的３－羰基部分处于内型或外型的位置，Ｚ↓［ａ］是单键或双键，Ｒ↓［ａ］是氢、未取代的或被氟取代的烷基；或式Ⅹ↓...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K瑞特尔，B杰森，A哈普特，A柯林格，T巴劳扎瑞，W阿姆伯格，
申请(专利权)人：巴斯福股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]