一种盐酸沙格雷酯中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸沙格雷酯中间体【2‑羟基‑3’‑甲氧基二苯乙烷】的制备方法。以【间溴苯甲醚】、【乙烯】和【邻苄氧基溴苯】为初始原料，以无机碱为助剂，使用钯催化剂催化，通过下述反应得到【邻苄氧基‑3’‑甲氧基二苯乙烯】。再将【邻苄氧基‑3’‑甲氧基二苯乙烯】加氢脱苄基得到【2‑羟基‑3’‑甲氧基二苯乙烷】的。本发明专利技术的方法中所使用的原料均为常用化工原料，价格低廉，安全性高，反应过程的副产物分离比较容易，且分离彻底。整个反应过程步骤少，可以“一锅法”完成，进而可以提高产物的收率。

A preparation method of sarpogrelate hydrochloride intermediates

The invention discloses a method for preparing sarpogrelate hydrochloride intermediates [2 hydroxyl 3 'methoxy ethyl benzene] of two. In [m-bromoanisole], [] and [O ethylene benzyloxy] bromobenzene as starting material with inorganic alkali as additives, the use of palladium catalyst, get [adjacent benzyloxy 3 'methoxy two styrene by the following reaction]. Then [O benzyloxyl 3 'methoxy two] styrene hydrogenation debenzylated obtained [2 3' hydroxyl methoxy ethyl benzene] of two. The raw materials used in the method are commonly used chemical raw materials with low price, high safety, and easy separation of by-products in the reaction process, and the separation is thorough. The whole reaction process has less steps, which can be completed by one pot method, and then the yield of the product can be improved.

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸沙格雷酯中间体的制备方法
本专利技术涉及一种药物中间体化合物的制备方法，具体涉及一种盐酸沙格雷酯中间体中【2-羟基-3’-甲氧基二苯乙烷】的制备方法。
技术介绍
盐酸沙格雷酯(SarpogrelateHydrochloride)是由MitsubishiTanabePharma公司研发的一种治疗慢性动脉闭塞症及改善血管微循环的化学药物。1999年我国开始进口盐酸沙格雷酯片(商品名：安步乐克)，该药临床应用于改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛以及冷感等缺血性诸症状，属于5-HT2受体拮抗剂。5-HT2受体拮抗剂对心血管疾病具有较好的治疗和预防作用，其作用不仅在于对血管内皮的保护作用，对血管平滑肌细胞生长的抑制作用，还有对心脏肥厚的抑制作用，疗效确切，在临床上具有广泛的应用前景。盐酸沙格雷酯化学名为【丁二酸单[2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基]酯盐酸盐】，CAS编号为135159-51-2。在盐酸沙格雷酯的制备过程中有多种中间物质，各种中间体都是本领域研究的对象。如【邻苄氧基氯苄】、【间甲氧基苯甲醛】、【2-((2-苄氧基)苯基)甲基磷酸二乙酯】等，其中【2-羟基-3’-甲氧基二苯乙烷】是一种重要的中间体，该中间体经过与【环氧氯丙烷成醚】、【二甲胺】反应，再与氯化氢成盐反应即可得到盐酸沙格雷酯。且其它中间体一般都需要直接或者间接的通过该中间体才能实现。现有技术中也出现过多种的【2-羟基-3’-甲氧基二苯乙烷】的制备方法。如：一、1990年，Klmkumoto等人以【间甲氧基氯苄】和【邻羟基苯甲醛作】为初始原料，首先【间甲氧基氯苄】通过与【三苯基磷】反应生成內磷盐，这种内磷盐是一种亲和试剂，它可以进攻醛、酮分子的羰基，形成一个新的内磷盐，消去三苯基氧膦(C6H5)3PO制得烯烃，后通过加氢脱苄基制备得到【2-羟基-3’-甲氧基二苯乙烷】，具体反应方程式如下：这种方法最大的缺陷是使用含磷化合物，产生的副产物为三苯基氧磷，该副产物需要通过柱层析或反复重结晶方法去除，去除过程较为复杂，成本较高，而且难以完全回收，对环境造成很大污染。二、2008年，王生、陈国华等人也对盐酸沙格雷酯中间体的合成提出了新的思路，他们选用了【亚磷酸三乙酯】，合成原理相近，反应条件温和，同时实验原料易得，也避免了【三苯基氧膦】的产生，避开了【三苯基氧膦】不好除去的问题，实现了工业化生产。但是本人经过实验发现此过程中用到的【亚磷酸三乙酯】是大大过量的，后期难以做到【亚磷酸三乙酯】完全回收，而且回收过程中高温有可能会使【亚磷酸三乙酯】发生分解，生成一些磷的副产物，增加了原料成本的同时也污染了环境。所以此路线虽然比以往有所改进，但是仍有不可避免的问题，具体反应路线如下：上述反应式最终化合物为【邻苄氧基-3’-甲氧基二苯乙烯】，经过加氢脱苄便可得到中间体【2-羟基-3’-甲氧基二苯乙烷】。反应步骤较复杂。三、中国专利技术专利申请201110194204X公开了一种盐酸沙格雷酯中间体的制备方法。提出了一种新的合成路线。该路线以【间甲氧基苯甲醛】为起始原料，通过NaBH4还原，卤代后制成【间甲氧基氯苄】，后与镁条反应制备格式试剂，然后与【邻苄氧基苯甲醛】反应，反应产物经酸化得到所需要的盐酸沙格雷酯中间体。具体的反应方程式如下：该反应式中的产物仍须经再次加氢脱苄才能制得【2-羟基-3’-甲氧基二苯乙烷】。四、中国专利技术专利申请2011104145311公开了一种盐酸沙格雷酯中间体的合成路线。以【间甲氧基苯乙酸】和【邻羟基苯甲醛】为原料，通过Perkin反应得到【2-(3-甲氧基苯基)-3-(2-乙酰氧基苯基)丙烯酸】，后通过高温脱羧，水解，加氢得到盐酸沙格雷酯中间体【2-羟基-3’-甲氧基二苯乙烷】。。具体反应式如下：五、2005年沈阳药科大学张发香以【邻羟基苯乙酸】为原料，经过苄基保护后与二氯亚砜反应生成氯苄，然后与【N,O-二甲基盐酸羟胺】反应制得Weinreb胺，此酰胺与【3-甲氧基苯基溴化镁】格式试剂反应生成酮，制得的酮经Wolff-Kishner-黄明龙反应、加氢还原得到盐酸沙格雷酯中间体【2-羟基-3’-甲氧基二苯乙烷】。具体反应方程式如下：在上述的各不同的工艺路线中，其中第一和第二种方法中，合成路线用到三苯基磷或者亚磷酸三乙酯作为原料，这些原料反应后会产生很多含磷物质，难以完全回收，对环境造成很大污染。在上述的五种不同的路线中，均存在工艺复杂，中间环节多，进而增加操作难度，收率不高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种盐酸沙格雷酯中间体的新的制备工艺。无需使用污染较大的含磷化合物，而且工艺路线简单，原料成本低廉。本专利技术是采用以【间溴苯甲醚】、【乙烯】和【邻苄氧基溴苯】为初始原料，以无机碱为助剂，使用钯催化剂催化，通过反应式(Ⅰ)的Heck反应得到【邻苄氧基-3’-甲氧基二苯乙烯】，再将【邻苄氧基-3’-甲氧基二苯乙烯】加氢脱苄基得到【2-羟基-3’-甲氧基二苯乙烷】的，反应式(Ⅰ)：上述所述的具体反应过程为：A：以【间溴苯甲醚】为初始原料，放入盛有DMF溶剂的高压反应器内，加入无机碱为助剂，加入钯催化剂，加热并通入乙烯，进行反应，得到中间产物【间甲氧基苯乙烯】，至【间溴苯甲醚】全部反应完毕止；B：在上述步骤A完成后的高压反应器中直接加入【邻苄氧基溴苯】，继续反应，至反应完毕，除去大部分DMF溶剂，以甲醇提取得到【邻苄氧基-3’-甲氧基二苯乙烯】；C：将上述步骤B得到的【邻苄氧基-3’-甲氧基二苯乙烯】溶解到乙醇内，加入高压反应器内，以钯碳为催化剂，通入氢气进行加氢反应，反应完毕后除去钯碳，浓缩后得到【2-羟基-3’-甲氧基二苯乙烷】。优选的，上述步骤A所述的钯催化剂为Pd/CNFs碳纳米负载的钯催化剂。上述步骤A所述的无机碱可以选叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、NaH、碳酸钾、醋酸钾其中之一。优选方案为叔丁醇钾。优选的，上述所述的【间溴苯甲醚】、【邻苄氧基溴苯】、无机碱的摩尔比为1∶1∶2.5。上述所述的步骤A、B制备【邻苄氧基-3’-甲氧基二苯乙烯】的温度为120℃，反应时间为8小时。上述所述的所述制备【邻苄氧基-3’-甲氧基二苯乙烯】的反应是在氮气环境下完成的，氮气压力保持在0.3MPa。上述本专利技术的方法中，所使用的原料均为常用化工原料，价格相对低廉，且无腐蚀无易燃易爆性，属于较为安全的化工原料。购买、运输、储存成本都比较低。反应过程的副产物为氢溴酸和乙烯聚合物，去除操作比较容易，且去除彻底。整个反应过程步骤少，可以“一锅法”完成，进而可以提高产物的收率。附图说明图1是本专利技术实施例获得的2-羟基-3’-甲氧基二苯乙烷的红外光谱图；图2是本专利技术实施例获得2-羟基-3’-甲氧基二苯乙烷的核磁碳谱图；图3是本专利技术实施例获得2-羟基-3’-甲氧基二苯乙烷的核磁氢谱图。具体实施方式本专利技术是以【间溴苯甲醚】、【乙烯】和【邻苄氧基溴苯】为初始原料，以无机碱为助剂，以钯催化剂为催化剂，通过反应式(Ⅰ)的Heck反应得到【邻苄氧基-3’-甲氧基二苯乙烯】，再将【邻苄氧基-3’-甲氧基二苯乙烯】加氢脱苄基得到【2-羟基-3’-甲氧基二苯乙烷】的。反应式(Ⅰ)：下面以具体实施例对本专利技术的技术方案作出进一步本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸沙格雷酯中间体的制备方法，该中间体为【2‑羟基‑3’‑甲氧基二苯乙烷】，其特征在于：以【间溴苯甲醚】、【乙烯】和【邻苄氧基溴苯】为初始原料，以无机碱为助剂，使用钯催化剂催化，通过反应式(Ⅰ)的Heck反应得到【邻苄氧基‑3’‑甲氧基二苯乙烯】，再将【邻苄氧基‑3’‑甲氧基二苯乙烯】加氢脱苄基得到【2‑羟基‑3’‑甲氧基二苯乙烷】，反应式(Ⅰ)：

【技术特征摘要】
1.一种盐酸沙格雷酯中间体的制备方法，该中间体为【2-羟基-3’-甲氧基二苯乙烷】，其特征在于：以【间溴苯甲醚】、【乙烯】和【邻苄氧基溴苯】为初始原料，以无机碱为助剂，使用钯催化剂催化，通过反应式(Ⅰ)的Heck反应得到【邻苄氧基-3’-甲氧基二苯乙烯】，再将【邻苄氧基-3’-甲氧基二苯乙烯】加氢脱苄基得到【2-羟基-3’-甲氧基二苯乙烷】，反应式(Ⅰ)：2.根据权利要求1所述的盐酸沙格雷酯中间体的制备方法，其特征在于：所述具体反应过程为：A：以【间溴苯甲醚】为初始原料，放入盛有DMF溶剂的高压反应器内，加入无机碱为助剂，加入钯催化剂，加热并通入乙烯，进行反应，得到中间产物【间甲氧基苯乙烯】，至【间溴苯甲醚】全部反应完毕；B：在上述步骤A完成后的高压反应器中直接加入【邻苄氧基溴苯】，继续反应，至反应完毕，除去大部分DMF溶剂，以甲醇提取得到【邻苄氧基-3’-甲氧基二苯乙烯】；C：将上述步骤B得到的【邻苄氧基-3’-甲氧基二苯乙烯】溶解到乙醇内，加入高压反应器内，以钯碳为催化剂，通入氢气进行加氢反应，反应完毕后除去钯碳，浓缩后得到【2-羟基-3’-甲氧基二苯乙烷】。3.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴细兵，刘斌，孙洪亮，樊宏伟，李红，
申请(专利权)人：北京奥得赛化学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11