一种盐酸普萘洛尔药用组合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，特别涉及一种盐酸普萘洛尔药用组合物及其制备方法，本发明专利技术的盐酸普萘洛尔药用组合物，包括盐酸普萘洛尔、三氯蔗糖、枸橼酸、右旋糖酐、药学上可接受的增稠剂、矫味剂和纯化水，由于三氯蔗糖的存在，并通过适量枸橼酸调节适宜的pH范围，组合物中的有关物质控制可以控制在很低的范围内，且在长期存放过程中未见增长，即组合物具备良好的稳定性；且由于右旋糖酐的存在，能有效减少气泡量，便于灌装，降低质量控制风险；通过加入矫味剂和三氯蔗糖，组合物的口感良好；本发明专利技术制备盐酸普萘洛尔药用组合物的方法操作简单、成本低廉，适用于产业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸普萘洛尔药用组合物及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，特别涉及一种盐酸普萘洛尔药用组合物及其制备方法。
技术介绍
婴幼儿血管瘤(Infantilehemangioma，IH)是婴幼儿最常见的良性血管肿瘤，在新生儿中发病率为4％-5％，且呈逐年升高趋势。该病以女性多见，男女发病比例为1:3-1:5，约60％发生于头颈部。血管瘤往往在出生后几天至1个月内出现且很难被检测到，早期表现为红色小斑点，随后体积迅速增大，在患儿1个月及4-5个月时快速增殖，达到最终体积的80％。大多数的婴幼儿血管瘤不需要接受治疗，1岁后进入自然消退过程，但其消退期漫长，可能持续3-8年甚至更长时间。另外，约有大概12％的患者血管瘤生长快速，无法自行消退，如不积极处理，可出现各种并发症，如呼吸道阻塞，影响视力，血管瘤发生溃疡、感染、出血，影响美观等，少数严重者甚至可危及患儿生命，给患儿和家长带来的社会心理伤害显而易见。因此，临床上趋向于早期积极地干预治疗。治疗越早，美容和功能效果越好。目前临床治疗方法主要有：激光治疗、药物治疗及手术治疗等。但上述治疗方式均有各自的弊端，激光治疗会对皮肤造成一定损伤；药物治疗常用激素或注射IFN-α，这些对婴幼儿均有一定的副作用；手术治疗危险程度高、费用高等等。2007年，波尔多大学医院皮肤病专家ChristineLeaute一Labreze博士首先发现普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的有效性。随后，此药成为药品核准标示外治疗婴幼儿血管瘤的一线治疗药。法国跨国企业PierreFabreDermatologie的儿科药物HemangrolTM口服溶液(盐酸普萘洛尔)于2013年9月获得美国FDA批准上市销售。目前国内临床上主要通过口服普萘洛尔片剂治疗婴幼儿血管瘤，尚无儿科专用的剂型，众所周知，婴幼儿身体代谢有其特殊性，单纯靠剂量分割无法保证婴幼儿用药的安全性，从而产生一定的毒副作用。为了克服临床应用中口服普萘洛尔片剂的缺陷，通过改变药物的剂型，提高患者用药的顺应性和安全性，是解决的途径之一。盐酸普萘洛尔口服液剂量好控制，通过调节口味提高患者的顺应性，其按卫生监管机构指南专门开发用于婴幼儿人群。盐酸普萘洛尔口服液在制备及存储过程中，由于生产、贮存条件等的变化，会造成盐酸普萘洛尔降解，产生已知或未可预知杂质，增加了患者用药安全性风险。现有技术中未见提高盐酸普萘洛尔口服液中普萘洛尔稳定性的方法，仅有关于盐酸普萘洛尔的制剂专利和适应症专利(授权专利201310647695；授权专利201210420731；授权专利201310003911；实审专利20121045641)，而通过制剂学手段对有关物质进行控制、提高主成分的稳定性是有必要的，通过HPLC-DAD测定盐酸普萘洛尔口服液的有关物质时，口服液的枸橼酸用量控制在0.01％-0.2％时，盐酸普萘洛尔的降解速度明显降低。我们在研究过程中发现，单纯靠添加一定量的枸橼酸无法很好的控制有关物质的含量，在存放周期内有关物质还有上升的现象。另外，盐酸普萘洛尔口服液在制备过程会产生大量气泡，给转移、灌装带来不便，造成灌装量不准确，增加质量控制风险。通过长时间静置能消除部分气泡，但并未全部消除，且长时间静置一定程度上增加生产成本。综上，现有技术存在的技术问题包括技术问题：1、盐酸普萘洛尔口服液在制备及存储过程中，由于生产、贮存条件等的变化，会造成盐酸普萘洛尔降解，产生已知或未可预知杂质，增加了患者用药安全性风险；技术问题2、在生产过程中产生大量气泡，增加质量控制风险。
技术实现思路
本专利技术针对上述存在的问题，提出一种稳定性良好的盐酸普萘洛尔药用组合物。为解决上述问题，本专利技术的技术方案如下：一种盐酸普萘洛尔药用组合物,包括以下组分：盐酸普萘洛尔，0.01％-5％(w/v)；三氯蔗糖，0.001％-0.5％(w/v)；枸橼酸，0.001％-0.5％(w/v)；右旋糖酐，0.002％-0.8％(w/v)；药学上可接受的增稠剂；矫味剂；纯化水。三氯蔗糖(TGS)，由英国泰莱公司(Tate&Lyie)与伦敦大学共同研制并于1976年申请专利的一种新型甜味剂。是唯一以蔗糖为原料的功能性甜味剂，原始商标名称为Splenda，甜度可达蔗糖600倍。这种甜味剂具有无能量，甜度高，甜味纯正，高度安全等特点。是目前最优秀的功能性甜味剂之一。而在本专利技术中，三氯蔗糖在枸橼酸存在的情况下能够稳定含有盐酸普萘洛尔的水性药物组合物；三氯蔗糖阻滞所述制剂中盐酸普萘洛尔的降解，且因此，减少盐酸普萘洛尔口服液中有关物质的含量；在适宜的pH范围内，三氯蔗糖能够稳定含有盐酸普萘洛尔的水性药物组合物；适宜的pH范围是通过加入适量的枸橼酸实现的。组合物中的右旋糖酐，能有效减少气泡量，便于灌装，降低质量控制风险。组合物中加入矫味剂，调节组合物的口感。优选地，所述的药用组合物包括以下组分：盐酸普萘洛尔，0.1％-0.6％(w/v)；三氯蔗糖，0.01％-0.3％(w/v)；枸橼酸，0.01％-0.5％(w/v)；右旋糖酐，0.05％-0.3％(w/v)；药学上可接受的增稠剂；矫味剂；纯化水。优选地，所述增稠剂为羟乙基纤维素。优选地，所述矫味剂为甜菊素和/或草莓香精。一种盐酸普萘洛尔药用组合物的制备方法，包括以下步骤：a.将增稠剂加入纯化水中溶解；b.将盐酸普萘洛尔、三氯蔗糖、枸橼酸及矫味剂加入步骤a所制溶液中溶解；c.将右旋糖酐加入步骤b所制溶液中溶解；d.将步骤c所制溶液过滤灌装；优选地，所述步骤c所制备的溶液用砂芯漏斗过滤。相对于现有技术，本专利技术的优点如下，本专利技术的盐酸普萘洛尔药用组合物，由于三氯蔗糖的存在，并通过枸橼酸调节适宜的pH范围，组合物中的有关物质控制可以控制在很低的范围内，且在长期存放过程中未见增长，即组合物具备良好的稳定性；且由于右旋糖酐的存在，能有效减少气泡量，便于灌装，降低质量控制风险；通过加入矫味剂和三氯蔗糖，组合物的口感良好；本专利技术制备盐酸普萘洛尔药用组合物的方法操作简单、成本低廉，适用于产业化生产。具体实施方式实施例1：不同枸橼酸含量的盐酸普萘洛尔口服液稳定性数据按照表1的配比和下述工艺制备口服液，测定0天有关物质含量，将口服液置于25℃3个月，分别于1月、3月后测定有关物质含量，稳定性数据列于表1：称取处方量的羟乙基纤维素，加入纯化水中，搅拌溶解；称取处方量的盐酸普萘洛尔、甜菊素、草莓香精，加入纯化水中，搅拌使溶解，加枸橼酸至不同pH值，再用4#砂芯漏斗过滤，滤液灌装于玻璃瓶中。表1不同枸橼酸含量对盐酸普萘洛尔口服液稳定性的影响通过表1中的测定结果可知，枸橼酸的加入量在0.001％～0.5％范围内时，优选加入量在0.01％～0.5％范围内，对盐酸普萘洛尔起到一定的稳定作用；但在1-3个月的存放周期内有关物质均有上升的现象，说明单纯靠枸橼酸调节溶液的pH无法很好的控制有关物质的含量。实施例2：按照表2中处方和下述工艺制备盐酸普萘洛尔口服液，测定0天有关物质含量，将口服液置于25℃3个月，分别于于1月、3月后测定有关物质含量，稳定性数据列于表2：称取处方量羟乙基纤维素，加入纯化水中，搅拌使溶解；称取处方量的盐酸普萘洛尔和其他辅料，加入纯化水中，搅拌使溶解，再用4#砂芯漏斗过滤，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸普萘洛尔药用组合物,其特征在于，包括以下组分：盐酸普萘洛尔，0.01％～5％(w/v)；三氯蔗糖，0.001％～0.5％(w/v)；枸橼酸，0.001％～0.5％(w/v)；右旋糖酐，0.002％～0.8％(w/v)；药学上可接受的增稠剂；矫味剂纯化水。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸普萘洛尔药用组合物,其特征在于，包括以下组分：盐酸普萘洛尔，0.01％～5％(w/v)；三氯蔗糖，0.001％～0.5％(w/v)；枸橼酸，0.001％～0.5％(w/v)；右旋糖酐，0.002％～0.8％(w/v)；药学上可接受的增稠剂；矫味剂纯化水。2.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，包括以下组分：盐酸普萘洛尔，0.1％～0.6％(w/v)；三氯蔗糖，0.01％～0.3％(w/v)；枸橼酸，0.01％～0.5％(w/v)；右旋糖酐，0.05％～0.3％(w/v)；药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲍晓芳，王艳宝，朱沉雷，董少华，
申请(专利权)人：江苏云阳集团药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32