一种头孢克肟及其结晶方法技术

本发明专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种头孢克肟的结晶方法。本发明专利技术的头孢克肟结晶方法工艺简单，耗时短，不仅得到的头孢克肟粒径较大，而且除杂效果好，仅用纯化水作为反应溶剂，大大降低了工业化生产成本，无溶剂残留，提高了用药的安全性，且污染小、成本低、收率高、纯度高。

Cefixime and its crystallization method

The invention belongs to the field of medicinal chemistry, in particular relates to a method for the crystallization of cefixime. The invention of cefixime crystallization method has the advantages of simple process, short time, not only the cefixime larger size and good impurity removing effect, only with purified water as the reaction solvent, greatly reduces the cost of industrial production, no solvent residue, improve the safety of medication, and little pollution, low cost, yield high purity and high.

【技术实现步骤摘要】
一种头孢克肟及其结晶方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种头孢克肟的结晶方法。
技术介绍
头孢克肟口服有效的第三代头孢菌素，是通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用的。它抗菌谱广，抗菌作用强，有效浓度持续时间长，对链球菌、肺炎球菌、淋球菌、大肠杆菌等有良好抗菌作用，与现有口服ß－内酰胺类抗生素相比，尤其增强了抗革兰氏阴性菌的活性。具有广谱、强效、安全及药力学持性好等优点。目前专利中，CN103980292B、CN102731529A、CN102516262A、CN102268018A等均只是针对该化合物的稳定性进行了研究，并没有关于晶体粒径的相关描述，粒径大小不同，会直接影响工业化生产和产品质量。中国抗生素杂志2010年5月第35卷第5期公开了付德才等人发表的文献“头孢克肟的合成工艺研究”，记载了采用水为溶剂，通过酸碱调节来精制纯化头孢克肟的方法。专利技术人发现其制备得到的头孢克肟颗粒粒径不均一，分布广，产品稳定性差。大部分药物而言，重结晶是最理想的分离纯化方式，通过固液分离，产品和杂质得到有效分开，从而可以获得高纯度的产品。但如果重结晶中析出的固体颗粒粒径太小，也即固体颗粒粒径太小，为了尽可能将杂质和产品分开，同时保证产品在固液分离中不会穿透过滤介质而随杂质一起被带走，就需要采用更小孔径的过滤介质和高速离心机进行离心。过滤介质孔径过小，不利于快速的将固体和液体分离，会导致产品中含有较多杂质；而离心机每提高一个阶梯的离心速度，在强大的离心力下，对设备、技术要求均有巨大挑战，成本将大幅增加。因此，小粒径颗粒的过滤、洗涤对离心机要求较高，且耗时长，损耗大，易导致制备成本的增高，不利于工业化生产要求。
技术实现思路
本专利技术针对上述不足之处而提供的一种头孢克肟的结晶方法，其具有操作简单、粒径大等优点。为实现上述目的，本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种头孢克肟的结晶方法，包括以下步骤：1）取头孢克肟和水，加入碱，调节pH值为小于9.0大于7.0，形成混合液A；2）调节混合液A的pH值为6.0-7.0，得到混合液B；3）将混合液B降温，析晶；4）加酸，降低pH值，养晶；5）加酸，降低pH值，养晶；6）固液分离，干燥，得到成品。本专利技术方法步骤1）中头孢克肟可以是头孢克肟粗品，该粗品可通过CN102268018A、CN102731529A公开的方法制得，或者其它现有技术公开的方法制得。现有方法制备的头孢克肟粗品中含量大致在95%以上，最大单杂为0.2～0.5%。通过本专利技术方法将粗品直接转化成大粒径的精品，也可以是小粒径精品从而转化成大粒径精品。步骤1）中，水温高能加速头孢克肟的溶解，在此步骤中只要能满足利于头孢克肟溶解即可，为了使后续步骤降温更方便，选用水的温度为38-45℃。综合考虑溶解性等因素，优选的，为40-42℃。进一步的，步骤1）中，所述碱为溶于水中显碱性的物质，优选选自碳酸盐。该类碳酸盐为强碱碳酸盐，如碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾等。进一步的，步骤1）中，调节混合液A的pH值小于8.0大于7.0。本专利技术中记载的酸为酸溶液，且其质量浓度为5-20%。进一步的，步骤2）中，调节混合液B的pH值为6.5-7.8。进一步的，步骤3）中，混合液B降温后的温度为20-30℃。优选的，为24-26℃。进一步的，步骤3）中，析晶时间为0.5-2h。优选的，为1-1.5h。进一步的，步骤4）中，降低后的pH值为3.5-4.5。优选的，为4.0-4.2。进一步的，步骤4）中，养晶时间为1.5-3.5h。优选的，为2-3h。进一步的，步骤5）中，降低后的pH值为2.2-3.2。优选的，为2.3-2.4。进一步的，步骤5）中，养晶时间为1-5h。优选的，为2.5-3h。由于本专利技术方法制备得到的目标化合物粒径较大，最终进行固液分离时，可以使用离心方法，也可以使用其他常规手段，如过滤等。再用纯化的水洗涤多次，优选为3次以上。在40℃左右温度下真空干燥4-8h，优选6h，最终制得大粒径的头孢克肟。本申请中术语“Dv（90）”是指一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的颗粒占90%，例如“Dv（90）=200”表示“不大于200微米的颗粒占90%”。Dv（50）是指一个样品的累计粒度分布数达到50%时所对应的粒径。无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现5%左右的差异或者本领域人员认为的合理差异。申请人研究发现，结晶过程中的酸碱度、析晶和养晶时间对获得大粒径具有重要的影响，本专利技术通过控制各步骤的酸碱度，以及析晶和养晶时间，各个因素相互协同，从而制得大粒径的产品。本专利技术的头孢克肟结晶方法工艺简单，耗时短，不仅得到的头孢克肟粒径较大，而且除杂效果好，仅用纯化水作为反应溶剂，大大降低了工业化生产成本，无溶剂残留，提高了用药的安全性，且污染小、成本低、收率高、纯度高。基于上述工艺，本专利技术还提供了一种头孢克肟，其粒径Dv(50)在190-205μm，Dv（90）在305-320μm，该产品流动性更好，质量高，特别是粒径可以很好的控制Dv(50)在190μm以上，Dv(90)在320μm以下。粒径大小远远高于常规方法。附图说明图1为实施例中使用头孢克肟粗品粒径分布图。图2为实施例1结晶后的头孢克肟粒径分布图。图3为对比例结晶后的头孢克肟粒径分布图。具体实施方式下面实施例对本专利技术作进一步详细的说明：实施例1一种头孢克肟的结晶方法，包括以下步骤：（1）向25L反应罐中加入10.0Kg纯化水并升温至40-42℃；（2）将0.5Kg头孢克肟粗品一次性倒入反应罐中，搅拌形成悬浊液；（3）将碳酸氢钠固体加至头孢克肟粗品悬浊液中，搅拌溶清，控制pH不超过8.0，使用碳酸氢钠质量为85-95g；（4）向上述反应液中滴加12wt%的硫酸，将pH调至6.5-6.6；（5）将反应液降温至24.6-25.5℃，保温析晶1-1.5h；（6）用12wt%的硫酸调节pH至4.0-4.2，保温养晶2-2.5h；（7）用12wt%的硫酸调节pH至2.3-2.4，保温养晶2.5-3h；（8）离心过滤，纯化水洗涤3次，得头孢克肟精制湿品；（9）将头孢克肟精制湿品40℃真空干燥6h，得头孢克肟精制品463g，收率92.6%，水分10.7%，HPLC纯度99.65%，最大单杂为0.14%，Dv(90)=308μm，Dv(50)=196μm。40℃放置一个月HPLC纯度99.60%，最大单杂0.16%，HPLC降低了约0.05%。粒径分布检测方法：使用马尔文激光粒度仪MASTERSIZER3000，取本品约20mg，采用激光粒度法干粉测定法测定，参数设定为分散气压4.0bar、进样速度为30%、折射率1.811，进行粒径分布测定，平行测样三次。结晶前使用头孢克肟粗品粒径分布图见图1，Dv(90)=176μm，Dv(50)=76μm，实施例1结晶后头孢克肟粒径分布图见图2，Dv(90)=308μm，Dv(50)=196μm。实施例2一种头孢克肟的结晶方法，包括以下步骤：（1）向25L反应罐中加入10.0Kg纯化水并升温至40-42℃；（2）将0.5Kg头孢克肟粗品一次性倒入反应罐中，搅拌形成本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢克肟的结晶方法，其特征在于，包括以下步骤：1）取头孢克肟和水，加入碱，调节pH值为小于9.0大于7.0，形成混合液A；2）调节混合液A的pH值为6.0‑7.0，得到混合液B；3）将混合液B降温，析晶；4）加酸，降低pH值，养晶；5）加酸，降低pH值，养晶；6）固液分离，干燥，得到成品。

【技术特征摘要】
1.一种头孢克肟的结晶方法，其特征在于，包括以下步骤：1）取头孢克肟和水，加入碱，调节pH值为小于9.0大于7.0，形成混合液A；2）调节混合液A的pH值为6.0-7.0，得到混合液B；3）将混合液B降温，析晶；4）加酸，降低pH值，养晶；5）加酸，降低pH值，养晶；6）固液分离，干燥，得到成品。2.根据权利要求1头孢克肟的结晶方法，其特征在于：步骤1）中，混合液A的pH值小于8.0大于7.0。3.根据权利要求1头孢克肟的结晶方法，其特征在于：步骤2）中，混合液B的pH值为6.5-7.8。4.根据权利要求1头孢克肟的结晶方法，其特征在于：步骤3）中，混合液B降温后的温度为20-30℃；进一步的，选自24-26℃。5.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄浩喜，商国宁，卓国清，侯慧，高青青，李英富，苏忠海，
申请(专利权)人：成都倍特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51