二羧酸化合物制造技术

本发明专利技术涉及一种二羧酸化合物。问题是提供用于预防或治疗高磷酸盐血症的药物。解决方案：具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。(在该式中，R

Two carboxylic acid compounds

The present invention relates to a two carboxylic acid compound. The problem is to provide drugs for the prevention or treatment of hyperphosphatemia. Solution: compounds with general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts. (in this formula, R

【技术实现步骤摘要】
二羧酸化合物本申请是申请号为201480022830.2，申请日为2014年4月23日，专利技术名称为“二羧酸化合物”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及可用于预防或治疗高磷酸盐血症或与高磷酸盐血症相关的疾病的化合物或其药理上可接受的盐。
技术介绍
磷以各种形式存在于生物体内，作为对于机体重要的构成要素，诸如DNA、RNA或骨，且在生命维持活动中扮演重要的角色。磷酸主要通过消化道从食物中以无机磷的形式吸收，其然后通过肾脏以尿液形式消除(非专利文献1)。磷通过消化道的吸收，其通过肾脏的消除，和其从骨的吸收和/或代谢受维生素D、副甲状腺激素(PTH)等的作用控制，并且因此，磷的血液水平维持恒定。在肾衰竭的情况下，在大多数情况下由于磷酸从肾的消除降低，发展其中磷的血液水平显示极高值的高磷酸盐血症。过量的磷酸与血钙结合，其在心血管系统中引起异位性钙化(ectopiccalcification)，使得其似乎变为心血管疾病诸如心肌梗塞的危险因素(非专利文献2)。此外，高磷酸盐血症继发性地引起低钙血症，并且在补偿中，发展了特征在于血液PTH水平上升的副甲状腺机能亢进症。这也变为发展肾性骨营养不良(renalosteodystrophy)的主要因素。如上述，慢性肾衰竭患者中的高磷酸盐血症由于骨折、骨痛等而降低患者的QOL，且同时，其变为慢性肾衰竭患者的死亡的主要因素。现在，作为高磷酸盐血症的治疗药，使用吸收消化道中的磷酸、从而抑制其吸收的磷酸盐吸附药，以及除了饮食限制。作为口服吸附药，已经使用各种药物诸如钙制剂(沉淀碳酸钙等)、聚合物制剂(盐酸司维拉姆(sevelamerhydrochloride))和金属盐制剂(氢氧化铝和碳酸镧)。指出各个药剂具有问题。关于钙制剂，已经表明由于高钙血症而促进血管钙化(非专利文献3)，并且聚合物制剂，在以每天几克的剂量施用引起的药物遵从性(medicationcompliance)和消化症状诸如便秘和/或腹泻的方面，是有问题的(非专利文献4)。另外，关于金属盐制剂，指出了在体内蓄积的风险(非专利文献5)。因此，还没有开发足够的高磷酸盐血症的治疗药。已经报道，小肠上皮细胞中表达的钠依赖性磷酸盐转运蛋白在通过消化道吸收无机磷酸盐中扮演重要的角色(非专利文献6)。预期特异性地抑制磷酸盐的主动转运的化合物，与口服吸附药相比，可更有效地抑制磷通过消化道的吸收，并且预期其可以改善已经是口服吸附药的问题的药物遵从性，并且可以解决问题诸如消化症状和蓄积。在上述情形下，已经期望开发用于预防或治疗高磷酸盐血症或与高磷酸盐血症相关的疾病的新制剂。WO2011/136269中描述的化合物与本专利技术的化合物相关。然而，该化合物与本专利技术的化合物在必需部分结构的方面不同。引文列表专利文献专利文献1：WO2011/136269非专利文献。
技术实现思路
技术问题本专利技术的目标是提供可用作用于预防和治疗高磷酸盐血症的活性成分的化合物或其药理上可接受的盐。问题的解决方案本专利技术人已经进行了深入研究，目的在于开发可用作用于预防和治疗高磷酸盐血症的活性成分的化合物。作为结果，本专利技术人已经完成了本专利技术。具体地，下面描述本专利技术。[1]由通式(I)代表的化合物或其药理上可接受的盐：其中，各取代基如下定义：R1：C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、或C3-6环烷基C1-6烷基，R2：氢原子或卤素基团R3：氢原子、卤素基团、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、饱和环状氨基、二烷基氨基、C3-6环烷基C1-6烷氧基、或烷氧基，A：C3-6环烷基环，X：CH或N，Y：CH或N，Z：CH或N，且n：选自1、2、3、或4的整数。[2]根据[1]的化合物或其药理上可接受的盐，其中由通式(I)代表的化合物是由通式(I’)代表的化合物：。[3]根据上述[1]或[2]的化合物或其药理上可接受的盐，其中R1代表甲基、乙基、甲氧基乙基、环丙基或环丙基甲基。[4]根据上述[1]至[3]中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中R2代表氢原子、氯原子、或溴原子。[5]根据上述[1]至[4]中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中R3代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、二乙基氨基、环丙基甲氧基或甲氧基。[6]根据上述[1]至[5]中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中A代表环己烷环。[7]根据上述[1]至[6]中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中X、Y和Z各自代表CH。[8]根据上述[1]至[7]中任一项的化合物或其药理上可接受的盐，其中n为2。[9]根据上述[1]或[2]的化合物或其药理上可接受的盐，其中各取代基是选自以下取代基群组中的任一者：R1：甲基、乙基、甲氧基乙基、环丙基和环丙基甲基，R2：氢原子、氯原子和溴原子，R3：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、二乙基氨基、环丙基甲氧基和甲氧基，A：环己烷环，X：CH和N，Y：CH和N，Z：CH和N，且n：2和3。[10]选自以下化合物群组的任一化合物或其药理上可接受的盐：。[11]由下式代表的化合物或其药理上可接受的盐：。[12]由下式代表的化合物或其药理上可接受的盐：。[13]由下式代表的化合物或其药理上可接受的盐：。[14]由下式代表的化合物或其药理上可接受的盐：。[15]根据上述[10]至[14]中任一项的药理上可接受的盐，其为二钾盐。[16]根据上述[10]至[14]中任一项的药理上可接受的盐，其为二钠盐。[17]根据上述[15]或[16]的药理上可接受的盐，其为其水合物。[18]药物组合物，其包含根据上述[1]至[17]中任一项的化合物或其药理上可接受的盐。[19]根据上述[18]的药物组合物，其用于抑制磷的摄取。[20]根据上述[18]的药物组合物，其用于预防或治疗高磷酸盐血症。[21]根据上述[1]至[17]中任一项的化合物或其药理上可接受的盐用于产生用于预防或治疗高磷酸盐血症的药物组合物的用途。[22]根据上述[1]至[17]中任一项的化合物或其药理上可接受的盐用于预防或治疗高磷酸盐血症的用途。[23]用于预防或治疗高磷酸盐血症的方法，其包括施用有效量的根据上述[1]至[17]中任一项的化合物或其药理上可接受的盐。专利技术的有利效果本专利技术的由通式(I)代表的化合物或其药理上可接受的盐可用作高磷酸盐血症等的预防和/或治疗剂。具体实施方式以下将详细描述本专利技术。本说明书中所使用的术语诸如取代基具有以下含义。卤素基团：卤素基团为氟原子、氯原子或溴原子。C1-6烷基：C1-6烷基为含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选的实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基。卤代C1-6烷基：卤代C1-6烷基为含有1-6个被卤素基团取代的碳原子的直链或支链烷基，优选的实例包括三氟甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。卤代C1-6烷氧基：卤代C1-6烷氧基为含有1-6个被卤素基团取代的碳原子的直链或支链烷氧基，优选的实例包括三氟甲基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。C1-6烷氧基：C1-6烷氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
由通式(I)代表的化合物或其药理上可接受的盐：

【技术特征摘要】
2013.04.24 JP 2013-0910901.由通式(I)代表的化合物或其药理上可接受的盐：其中，各取代基如下定义：R1：C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、或C3-6环烷基C1-6烷基，R2：氢原子或卤素基团，R3：氢原子、卤素基团、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-5饱和环状氨基、C1-6二烷基氨基、C3-6环烷基C1-6烷氧基、或C1-6烷氧基，A：C3-6环烷基环，X：CH或N，Y：CH或N，Z：CH或N，且n：选自1、2、3和4的整数。2.根据权利要求1的化合物或其药理上可接受的盐，其中由通式(I)代表的化合物是由通式(I’)代表的化合物：。3.根据权利要求1的化合物或其药理上可接受的盐，其中R1代表甲基、乙基、甲氧基乙基、环丙基、或环丙基甲基。4.根据权利要求1的化合物或其药理上可接受的盐，其中R2代表氢原子、氯原子、或溴原子。5.根据权利要求1的化合物或其药理上可接受的盐，其中R3代表氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、二乙基氨基、环丙基甲氧基、或甲氧基。6.根据权利要求1的化合物或其药理上可接受的盐，其中A代表环己烷环。7.根据权利要求1的化合物或其药理上可接受的盐，其中X、Y和Z各自代表CH。8.根据权利要求1的化合物或其药理上可接受的盐，其中n为2。9.根据权利要求1的化合物或其药理上可接受的盐，其中各取代基是选自以下取代基群组的任一者：R1：甲基、乙基、甲氧基乙基、环丙基和环丙基甲基，R2：氢原子、氯原子和溴原子，R3：氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、二乙基氨基、环丙基甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：宇都芳一，加藤干雄，高桥秀典，小川泰之，岩本理，河野纮子，青木一真，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP