用于治疗或改善与内源性类视黄醇缺乏有关的视觉障碍的治疗方案和方法技术

本文公开了用于治疗或改善受试者的与内源性类视黄醇缺乏有关的视觉障碍的治疗方案，其中根据所述治疗方案施用治疗有效量的合成视黄醛衍生物或包含合成视黄醛衍生物的药学上可接受的组合物，所述施用会导致局部视觉功能(诸如视野、视敏度和视网膜敏感性以及其它)的恢复。

Therapies and methods for the treatment or improvement of visual impairment associated with endogenous retinoid deficiency

This paper discloses therapeutic regimens for the treatment or improvement of the subjects and the lack of endogenous retinoid visual disorder, which according to the treatment a therapeutically effective amount of synthetic retinoids or containing synthetic retinoids and pharmaceutically acceptable compositions, the application will lead to local vision the function (such as visual field, visual acuity and retinal sensitivity and other recovery).

【技术实现步骤摘要】
用于治疗或改善与内源性类视黄醇缺乏有关的视觉障碍的治疗方案和方法本专利技术是中国专利技术申请(专利技术名称为用于治疗或改善与内源性类视黄醇缺乏有关的视觉障碍的治疗方案和方法；申请号为201180030264.6(国际申请号PCT/IB2011/001294)；申请日为2011年4月19日)的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2010年4月19日提交的美国临时专利申请号61/325,763、2010年10月27日提交的美国临时专利申请号61/407,436和2011年2月28日提交的美国临时专利申请61/447,611的权益，它们的公开内容通过引用并入本文用于所有目的。
本专利技术涉及通过给受试者施用合成视黄醛衍生物来治疗所述受试者的与内源性类视黄醇(retinoid)缺乏有关的视觉障碍的治疗方案和方法，其中所述治疗方案和方法会导致受试者的视觉功能的改善。
技术介绍
视黄醛缺乏会破坏或干扰11-顺式-视黄醛(这是类视黄醇或视觉循环中的一种关键维生素A衍生物)的生产、转化和/或再生。11-顺式-视黄醛是在视网膜色素上皮(RPE)中且通过RPE从全反式-视黄醇(衍生自饮食的维生素A)的异构化和氧化生成的内源性类视黄醇。11-顺式-视黄醛起生色团的功能，并共价地结合蛋白视蛋白以形成视紫红质。当11-顺式-视黄醛捕获可见光光子，从而导致异构化成全反式-视黄醛和从视蛋白解离时，引发视觉。通过全反式-视黄醛循环返回11-顺式-视黄醛(这通过复杂的生化反应系列而发生，所述生化反应涉及类视黄醇或视觉循环中的多种酶和蛋白)，持续视觉。内源性类视黄醇缺乏(诸如由编码在视觉循环中使用的酶和蛋白的基因中的突变造成的那些，或由衰老过程造成的那些)会削弱11-顺式-视黄醛的合成，其结果会造成由于11-顺式-视黄醛的缺少或耗尽而导致的视觉障碍。例如，利伯先天性黑矇(LCA)(影响出生或此后不久的儿童的遗传性童年期失明的原因)与RPE65基因(其编码蛋白视网膜色素上皮蛋白65(RPE65))中的遗传性基因突变和/或LRAT基因(其编码酶卵磷脂:视黄醇乙酰基转移酶(LRAT))中的遗传性基因突变有关。RPE65和LRAT二者对于视觉循环而言都是关键性的。具有LCA的患者缺少产生足量的11-顺式-视黄醛的能力，并因此遭受出生时的严重视觉损失、眼球震颤、较差的瞳孔反应和严重减少的视网膜电流图(ERG)。在LRAT或RPE65基因中的突变也与常染色体隐性的色素性视网膜炎(arRP)有关，所述arRP是遗传性色素性视网膜炎(RP)的一个亚型，所述RP的特征在于视杆光感受器和视锥光感受器的退化。具有arRP的患者可能在童年期或在中年期丧失视觉。视觉损失的典型模式包括：在青春期难以暗适应和夜盲，和在年轻成年期丧失中间-周围视野。arRP通常将它自己呈现为原发性视杆变性和继发性视锥变性，并因而被描述为视杆视锥萎缩，其中视杆比视锥受到更多的影响。这种光感受器细胞涉入次序解释了为什么arRP患者在初期表现出夜盲，且仅在生命晚期变得在白天条件中视觉受损(HamelC.,OrphanetJournalofRareDiseasesI:40(2006))。arRP是为下述光感受器变性患者给出的诊断：所述患者在生命的第一个十年中具有良好中央视觉，尽管arRP发作也可以远远更晚地发生在中年期初期或中年期以后(“迟发型arRP”)。随着所述疾病的进展，患者会丧失远处周边视觉，随后发展成管状视觉，最终在60岁之前丧失中央视觉。白点状视网膜炎(RetinitisPunctataAlbesciens)是另一种形式的色素性视网膜炎，其表现出11-顺式-视黄醛在视杆中的缺少。老化也会导致夜间视觉的减退和对比敏感度的丧失，这是由于11-顺式视黄醛的短缺。认为过量的未结合的视蛋白会随机地激发视转导系统。这可以在所述系统中产生噪音，因而需要更多的光和更高的反差才能看得清楚。先天性静止性夜盲(CSNB)和白点状眼底(FundusAlbipunctatus)是一组表现为夜盲的疾病，但是不存在如在色素性视网膜炎中那样的视觉渐进性丧失。一些形式的CSNB是由于1l-顺式-视黄醛的再循环的延迟。在最近之前，认为白点状眼底是CSNB的一种特殊情况，其中视网膜表象是异常的，有数百个小白点出现在视网膜中。最近已经证实，这也是一种渐进性疾病，尽管比色素性视网膜炎缓慢得多。它由基因缺陷造成，所述基因缺陷会导致1l-顺式-视黄醛的循环的延迟。内源性类视黄醇缺乏也可以与衰老过程相关，甚至在缺少编码在视觉循环中使用的酶和蛋白的基因的遗传性基因突变的情况下。年龄相关的视觉障碍包括，例如，由11-顺式-视黄醛的缺少导致的夜间视觉的损失、夜盲症和对比敏感度。这与下述发现相一致：与人老化有关的在光暴露以后视杆介导的暗适应的急剧减慢，与延迟的视紫红质再生有关(Jackson,G.R.等人,J.VisionResearch39,3975-3982(1999))。另外，认为过量的未结合的视蛋白(由于11-顺式-视黄醛缺少)会随机地激发视转导系统。这可以在所述系统中产生噪音，因而需要更多的光和/或更高的反差才能看得清楚。在公开的国际专利申请号WO2004/082622、WO2006/002097和WO2011/034551和公开的美国申请号2004/0242704和2010/0035986中，披露了合成视黄醛衍生物及其组合物在恢复或稳定化脊椎动物视觉系统的光感受器功能的方法中的用途，和在治疗年龄相关的视网膜功能障碍的方法中的用途。在Maeda,T.等人,InvestigativeOphthalmology&VisualScience(2009),第50卷,第9期,第4368-4378页中，披露了在RPE65-/-小鼠中评价每天和间断地施用9-顺式-视黄基乙酸酯(一种合成视黄醛衍生物)的效果的研究。动物模型已经证实，除非将眼睛闭上，否则来自视网膜的光会在仅几小时内将合成的类视黄醇(它们是对光非常敏感的化合物)光致异构化或“褪色”。在合成的类视黄醇治疗期间和此后直到评价期，使用保持于暗处的动物进行这些研究，以便使合成的类视黄醇的光致异构化/褪色最小化。BattenML等人“PharmacologicalandrAAVGeneTherapyRescueofViscualFunctionsinaBlindMouseModelofLeberCongenitalAmaurosis”PLo-SMedicine第2卷,第333页(2005)；Margaron,P.,Castaner,L.,和Narfstrom,K.“EvaluationofIntravitrealcis-RetinoidReplacementTherapyinaCanineModelOfLeber'sCongenitalAmaurosis”InvestOphthalmolVisSci2009；50:E-Abstract6280；GearhartPM,GearhartC,ThompsonDA,Petersen-JonesSM.“Improvementofvisualperformancewithintravitrealadministrationof9-cis-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗患者的方法，所述患者遭受由类视黄醇缺乏障碍造成的视觉丧失或减弱，所述方法包括下述步骤：a)给所述患者施用初始治疗有效剂量的合成视黄醛衍生物，所述合成视黄醛衍生物提供内源生成的11‑顺式‑视黄醛的替代物，b)禁止给所述患者施用额外治疗有效剂量的合成视黄醛衍生物达至少1个月的静止期，c)给所述患者施用额外治疗有效剂量的合成视黄醛衍生物。

【技术特征摘要】
2010.04.19 US 61/325,763;2010.10.27 US 61/407,436;1.一种用于治疗患者的方法，所述患者遭受由类视黄醇缺乏障碍造成的视觉丧失或减弱，所述方法包括下述步骤：a)给所述患者施用初始治疗有效剂量的合成视黄醛衍生物，所述合成视黄醛衍生物提供内源生成的11-顺式-视黄醛的替代物，b)禁止给所述患者施用额外治疗有效剂量的合成视黄醛衍生物达至少1个月的静止期，c)给所述患者施用额外治疗有效剂量的合成视黄醛衍生物。2.根据权利要求1所述的方法，其中以单次剂量施用所述初始剂量。3.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：HA斯特朗，S卡登，
申请(专利权)人：诺维利昂治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA