6‑氯甲基吗吩烷啶的制备方法技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及一种6‑氯甲基吗吩烷啶的制备方法。所述的制备方法是在浓硫酸作用下，以N‑[2‑(苯基甲基)苯基]‑2‑氯乙酰胺为原料，以三氟甲磺酸稀土化合物和二甲基亚砜的络合物为催化剂，脱水环合制备6‑氯甲基吗吩烷啶。本发明专利技术采用三氟甲磺酸稀土化合物和二甲基亚砜的络合物为催化剂取得了很好的效果，本发明专利技术污染小，对环境友好，可循环生产。

6 chloromethyl preparation method of alkyl pyridine gave it the

The invention belongs to the technical field of medicinal chemistry, in particular relates to a 6 chloromethyl pyridine morphan preparation method. The preparation method is under the action of concentrated sulfuric acid, with N [2 (phenyl methyl) phenyl] 2 2-Chloroacetamide as raw material, with three trifluoroacetic acid rare earth compounds and two Dimethyl Sulfoxide Complexes as catalyst, dehydration and preparation of 6 chloromethyl pyridine morphan. The invention adopts the complex of three fluorine sulfonic acid rare earth compound and two methyl sulfoxide as catalyst, and obtains good effect. The invention has small pollution, environment friendly and recyclable production.

【技术实现步骤摘要】
6-氯甲基吗吩烷啶的制备方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种6-氯甲基吗吩烷啶的制备方法。
技术介绍
6-氯甲基吗吩烷啶是抗抑郁药盐酸米安色林和组胺H1受体拮抗剂盐酸依匹斯汀合成过程中的重要中间体。盐酸米安色林作用与丙咪嗪相似，具有抗焦虑作用，很少引起低血压，特别适用于老年和伴有心脏病的抑郁症患者，也可用于治疗原发性焦虑症或伴有抑郁症的焦虑症。盐酸依匹斯汀对组织胺、白三烯C4、血小板活化因子(PAF)、5-羟色胺有抑制作用，并能抑制组胺、慢反应物质A(SRS-A)化学介质的释放，另外盐酸依匹斯汀难以通过血脑屏障，对中枢神经系统的H1受体拮抗作用弱，嗜睡副作用小。“Stereoselectivesynthesisof(R)-(-)-mianserin”J.etal./Tetrahedron:Asymmetry14(2003)3335–3342报道的6-氯甲基吗吩烷啶的合成方法是由N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺为原料，在三氯氧磷作用下，发生比施勒－纳皮耶拉尔斯基反应(Bischler-Napieralski-Type)制备得到。比施勒－纳皮耶拉尔斯基反应常用的脱水试剂有磷酸类如：五氯化磷、五氧化二磷、三氯氧磷、多聚磷酸等；路易斯酸类如：四氯化锡、二氯化锌、四氯化钛等。不管是磷酸类还是一般的路易斯酸类，在水中极其不稳定，易分解，使用量大，不能回收利用，并且后处理繁琐，废水废液量大，环境污染严重。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种6-氯甲基吗吩烷啶的制备方法，污染小，对环境友好，能够循环生产。本专利技术所述的6-氯甲基吗吩烷啶的制备方法如下：在浓硫酸作用下，以N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺为原料，以三氟甲磺酸稀土化合物和二甲基亚砜的络合物为催化剂，脱水环合制备6-氯甲基吗吩烷啶。其中：三氟甲磺酸稀土化合物和二甲基亚砜的用量比例为0.001-0.005:1，三氟甲磺酸稀土化合物以mol计，二甲基亚砜以ml计。三氟甲磺酸稀土化合物为三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸镧或三氟甲磺酸钪。N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺、浓硫酸、三氟甲磺酸稀土化合物的摩尔比为1:0.1-0.3:0.01-0.05。本专利技术所述的6-氯甲基吗吩烷啶的制备方法，具体包括以下步骤：(1)将N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺加入到甲苯中，再加入浓硫酸、催化剂，升温，保温，分离出水和部分甲苯；(2)将步骤(1)得到的溶液降温、保温，再抽滤、干燥，得到6-氯甲基吗吩烷啶。其中：甲苯、N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺的体积质量比为90-100:13，甲苯以ml计，N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺以g计。步骤(1)中，升温至90-100℃，保温2-3h。步骤(2)中，降温至0-10℃，保温1-2h。步骤(2)中，干燥温度为40-50℃，干燥时间为8-10h。6-氯甲基吗吩烷啶收率为94％-96％，纯度为97％-99.5％。本专利技术将步骤(1)分离出的甲苯与步骤(2)抽滤得到的母液混合，返回反应循环使用。本专利技术的反应过程如下：本专利技术的有益效果如下：三氟甲磺酸稀土化合物是一类新型的强路易斯酸，与传统的路易斯酸相比，它们的优点是对水稳定，可回收再利用，并且在大多数情况下，仅仅催化量即可完成反应。针对现有技术的不足，本专利技术在浓硫酸条件下，首先以三氟甲磺酸稀土化合物(Re(OTf)3)为催化剂，脱水环合，得到6-氯甲基吗吩烷啶。但是其收率仅有75％，而且母液在第二次回收套用时，收率仅为40％。为了提高收率和回收套用的效率，本专利技术采用了多种三氟甲磺酸稀土的络合物，其中以三氟甲磺酸镱的络合物为例，配体为四氢呋喃(THF)，磷酸三丁酯(TBP)，二甲基亚砜(DMSO)，三甲基氯硅烷(TMSCl)，反应结果如表1。从表1中可以看出，三氟甲磺酸镱的络合物在收率和回收套用效率上比单独的三氟甲磺酸镱有明显的优势，其中以Yb(OTf)3·DMSO最佳。该反应绿色循环生产，避免使用多聚磷酸、三氯氧磷等不易收回，使用量很大，污染严重的试剂。表1不同三氟甲磺酸镱络合物的反应结果本专利技术采用Re(OTf)3与DMSO的络合物作为催化剂取得了很好的效果，这可能是因为不加DMSO时，活性中心为C—REσ键，此活性中心不够稳定，易失活，而加入DMSO后活性中心由C—REσ键转变为烯丙基结构，此活性中心结构较为稳定，不易失活。另外，本专利技术中先蒸出一部分甲苯，再降温，是为了保证6-氯甲基吗吩烷啶尽量从反应液中析出，提高6-氯甲基吗吩烷啶的收率。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术做进一步描述。实施例126.0g(0.10mol)N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺和200ml甲苯加入到500ml四口瓶，加入2.0g(0.02mol)浓硫酸，搅拌，加入0.62g(0.001mol)三氟甲磺酸镱和1mlDMSO，升温至100℃，保温2小时，反应过程中将水分出。保温结束，蒸馏出约75ml甲苯，开始降温至10℃，保温1小时，抽滤，50℃干燥8h，得到6-氯甲基吗吩烷啶23g，纯度99.3％，收率95.1％。将抽滤完的母液及蒸馏出的甲苯混合，再加入26.0gN-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺，按上述方法操作，套用一次母液可得到6-氯甲基吗吩烷啶21.9g，纯度98.7％，收率90.8％。表1中得到的数据其实验过程除催化剂不同，其反应步骤均与实施例1相同。实施例226.0g(0.10mol)N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺和180ml甲苯加入到500ml四口瓶，加入1.0g(0.01mol)浓硫酸，搅拌，加入2.93g(0.005mol)三氟甲磺酸镧和1mlDMSO，升温至90℃，保温2.5小时，反应过程中将水分出。保温结束，蒸馏出约75ml甲苯，开始降温至5℃，保温2小时，抽滤，40℃干燥10h，得到6-氯甲基吗吩烷啶23.1g，纯度99.1％，收率95.8％。将抽滤完的母液及蒸馏出的甲苯混合，再加入26.0gN-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺，按上述方法操作，套用一次母液可得到6-氯甲基吗吩烷啶22g，纯度98.9％，收率91％。实施例326.0g(0.10mol)N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺和190ml甲苯加入到500ml四口瓶，加入3.0g(0.03mol)浓硫酸，搅拌，加入0.98g(0.002mol)三氟甲磺酸钪和1mlDMSO，升温至95℃，保温3小时，反应过程中将水分出。保温结束，蒸馏出约75ml甲苯，开始降温至2℃，保温1小时，抽滤，45℃干燥9h，得到6-氯甲基吗吩烷啶23g，纯度98.7％，收率95.3％。将抽滤完的母液及蒸馏出的甲苯混合，再加入26.0gN-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺，按上述方法操作，套用一次母液可得到6-氯甲基吗吩烷啶21.8g，纯度98.5％，收率90.5％。对比例1将实施例1中的催化剂改为0.001mol三氟甲磺酸镱，其它条件不变。得到6-氯甲基吗吩烷啶18.1g，其收率75.1％，纯度为97.6％；套用一次母液可得到6-氯甲基吗吩烷啶9.7g，其收率为40.3％，纯度为96.8％。对比例2将实施例1中的催化剂改为0.001mol三氟甲磺酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种6‑氯甲基吗吩烷啶的制备方法，其特征在于：在浓硫酸作用下，以N‑[2‑(苯基甲基)苯基]‑2‑氯乙酰胺为原料，以三氟甲磺酸稀土化合物和二甲基亚砜的络合物为催化剂，脱水环合制备6‑氯甲基吗吩烷啶。

【技术特征摘要】
1.一种6-氯甲基吗吩烷啶的制备方法，其特征在于：在浓硫酸作用下，以N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺为原料，以三氟甲磺酸稀土化合物和二甲基亚砜的络合物为催化剂，脱水环合制备6-氯甲基吗吩烷啶。2.根据权利要求1所述的6-氯甲基吗吩烷啶的制备方法，其特征在于：三氟甲磺酸稀土化合物和二甲基亚砜的用量比例为0.001-0.005:1，三氟甲磺酸稀土化合物以mol计，二甲基亚砜以ml计。3.根据权利要求1或2所述的6-氯甲基吗吩烷啶的制备方法，其特征在于：三氟甲磺酸稀土化合物为三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸镧或三氟甲磺酸钪。4.根据权利要求1所述的6-氯甲基吗吩烷啶的制备方法，其特征在于：N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺、浓硫酸、三氟甲磺酸稀土化合物的摩尔比为1:0.1-0.3:0.01-0.05。5.根据权利要求1所述的6-氯甲基吗吩烷啶的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺加...

【专利技术属性】
技术研发人员：许蕾，孟宾，孙滨，马庆双，王晓光，南红燕，张彤，
申请(专利权)人：北京朗依制药有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11