使用抗坏血酸稳定化放射性药物组合物制造技术

本申请涉及使用抗坏血酸稳定化放射性药物组合物。本发明专利技术提供了可用于医学成像的放射性药物组合物和有关的方法。所述放射性药物组合物包括一种或多种放射性药物化合物以及包含抗坏血酸的稳定剂，其中所述组合物的pH是在约3.5‑5.5的范围内。

【技术实现步骤摘要】
使用抗坏血酸稳定化放射性药物组合物本申请是申请日为2010年4月15日，申请号为201080026254.0，专利技术名称为“使用抗坏血酸稳定化放射性药物组合物”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及放射性药物组合物的稳定化，和保护其免于辐射分解性的和传播性的基团分解。具体地，本专利技术涉及抗氧化剂物质通过缓冲该组合物在放射性药物制剂中的应用。此外，本专利技术涉及抗氧化剂抗坏血酸在缓冲的条件下在特定pH范围内的下述应用：用于稳定化可用于医学成像的放射性药物组合物，并从而增加该组合物的储存期，同时维持该组合物适合施用给人类和其它哺乳动物受试者。
技术介绍
放射性药物是含有放射性核素的药物。放射性药物常规地用于核医学中，以用于诊断或治疗各种疾病。它们通常是具有确定组成的小的有机或无机化合物。它们也可以是大分子，诸如未用放射性核素化学计量地标记的抗体或抗体片段。放射性药物形成诊断和治疗各种疾病的化学基础。通过静脉内注射放射性药物，并使用γ照相机或PET照相机测定它的生物分布，可以得到体内诊断信息。放射性药物的生物分布通常取决于放射性标记的化合物的物理性质和化学性质，且可以用于得到关于疾病的存在、进展和状态的信息。放射性药物通常可以分成2大类：其生物分布仅由它们的化学性质和物理性质决定的那些，和其最终的分布由它们的受体结合或其它生物学相互作用决定的那些。后一类经常被描述为靶物-特异性的。最近，已经将许多工作耗费在发现和开发用于诊断性成像的放射性药物上，所述放射性药物含有发射正电子的同位素。发射正电子的同位素包括82Rb、124I、11C、13N和18F以及其它。这些同位素通过从原子核发射正电子而衰变。正电子是具有电子的等效质量、但是具有对应的正电荷的颗粒。在从原子核发射出以后，正电子移动，直到它遇到电子，且二者的反应导致质量的物理湮没。以511kEv的值，在相对方向释放出能量，且由于所述湮没不具有角动量，从湮没点间隔大约180度发射出光子，这允许精确地确定发生所述分解所沿的线。该性质导致敏锐的灵敏度和分辨率，并允许极好的图像重构和质量。碳、氮和氟同位素的一个优点是，它们可以掺入小的有机分子中，所述有机分子例如已知的或研究中的可以用于测定药剂的生物分布以及诊断疾病的存在、不存在或范围的药物。通过具有本领域普通技术的有机化学家和放射化学家已知的多种方法，可以使它们方便地插入这些分子中。在调查研究中广泛地使用11C-碘代甲烷(11CH3I)、甲基化醇或胺，以生成对应的醚或烷基胺。然后将这些化合物适当地灭菌，配制，并注射进受试者中。广泛使用的许多PET放射性药物的主要缺点是，与许多同位素有关的相对短的半衰期。铷-82、碳-11和氮-13分别具有1.27、20.3和9.97分钟的半衰期。铷作为来自82Sr-82Rb发生器的氯化物盐施用，且未经合成地修饰或处理。氮-13通常作为在回旋加速器中产生的氨(13NH3)施用，所述回旋加速器邻近成像中心，适当地接近照相机。基于11C和13N二者的试剂已经用于显像剂的放射性标记中。鉴于短的半衰期和在配制和施用药物之前完成要求的反应和纯化所需的时间，需要克服大量工程和逻辑挑战，以允许使用化合物作为放射性药物。相应地更长寿命的发射正电子的同位素可以掺入新的成像用的放射性示踪剂中。这些包括前述的131I和18F，它们分别具有4.2天和107.9分钟的半衰期。近来最普遍地使用18F，因为衰变完全是通过发射正电子，且具有有利的半衰期。近2小时允许合成地掺入分子中、纯化并随后从位于中央的放射性药物进行分布，避免了对现场(on-site)回旋加速器或每月购买82Sr-82Rb发生器的需要/投资。在生产、配制、销售和递送药剂的过程中，同位素通常以由每种具体同位素的物理学决定的零级速率衰变。但是，该衰变也可以通过辐射分解触发药剂的化学衰变。这可以通过自由基反应进行传播，并严重降低组合物的质量。放射性药物组合物在施用之前或在施用过程中的分解，可以急剧地降低靶向潜力，并增加治疗性的放射性药物组合物的毒性。因而，在某些情况下，重要的是，确保放射性核素连接在靶向部分上，并进一步确保靶向剂的特异性得到保持。辐射分解的原因是自由基(诸如羟基和超氧化物自由基)的形成(Garrison，W.M.Chem.Rev.1987，87，381-398)。自由基对于有机分子是非常反应性的。这些自由基对有机分子的反应性，可以影响放射性药物组合物的溶液稳定性。放射性药物组合物的稳定化，是靶物-特异性的放射性药物的开发中的一个重现挑战，且经常采用自由基清除剂作为稳定剂，以使放射性标记的分子的辐射分解最小化。有些稳定剂是“清除自由基的抗氧化剂”，其可以容易地与羟基和超氧化物自由基反应。放射性药物组合物的稳定剂可以有利地具有下述特征：当它用于人类施用时低毒性或基本上没有毒性，对放射性标记的化合物向靶细胞或组织的递送或受体结合具有低干扰或基本上没有干扰，和/或使放射性药物稳定合理的时间段(例如，在制备、销售、储存和运输放射性药物的过程中)的能力。诸如抗坏血酸等自由基清除剂已经用于稳定化99mTc(DeRosch等人，WO95/33757)和186/188Re(AnticancerRes.1997，17，1783-1796)放射性药物。美国专利5,393,512公开了抗坏血酸作为186Re和131I-标记的抗体或抗体片段的稳定剂的应用。美国专利5,093,105和5,306,482公开了抗坏血酸作为99mTc放射性药物的抗氧化剂的应用。为了在发生显著的损害之前使用诸如抗坏血酸等抗氧化剂来终止衰变途径，已经开发了几种策略。抗坏血酸已经用于不同的药物和放射性药物组合物中。不同于其它的缓冲剂诸如琥珀酸和氨基羧化物，抗坏血酸不含有氨基或羧基。PCT/US94/06276公开了稳定剂诸如抗坏血酸和抗坏血酸的水溶性的盐和酯。美国专利No.6,066,309公开了抗坏血酸及其衍生物在稳定化放射性标记的蛋白和肽中的应用，以对抗放射性标记的氧化损失和自辐射分解。在某些情况下，在放射性标记(包括任何需要的温育时间段)以后，但是在患者施用之前，加入抗坏血酸。另外，将抗坏血酸的衍生物定义为抗坏血酸的盐、抗坏血酸的酯或它们的混合物。尽管已经公开了抗坏血酸/抗坏血酸盐作为多种诊断性的和治疗性的放射性药物组合物的稳定剂的应用(参见，例如，Deausch，E.A.等人/美国专利No.5,384,113/1995；Vanderheyden，J.-L.，等人/美国专利No.5,393,512/1995；Flanagan，R.J.和Tartaglia，D./美国专利No.5,093,105/1992；Tartaglia，D.和Flanagan，R.J./美国专利No.5,306,482/1994；Shochat，D.等人/美国专利No.5,961,955/1999；和Zamora，P.O.和Merek，M.J./美国专利No.6,066,309/2000)，关于在特定pH范围内使用抗坏血酸盐来增强用于临床应用的化合物的抗氧化作用，几乎没有公开或没有公开。尽管已经在文献中例证了诸如抗坏血酸等抗氧化剂的重要应用，几乎没有注意被放在抗氧化剂的状态上，例如，当将它加入缓冲溶液中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其包含：一种或多种放射性药物化合物以及包含抗坏血酸的稳定剂，其中所述组合物的pH是在约3.5‑5.5范围内。

【技术特征摘要】
2009.04.15 US 61/1693531.一种组合物，其包含：一种或多种放射性药物化合物以及包含抗坏血酸的稳定剂，其中所述组合物的pH是在约3.5-5.5范围内。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述pH是在约4-5范围内。3.如权利要求2所述的组合物，其中所述pH是在约4-4.5范围内。4.如权利要求1所述的组合物，其中所述放射性药物化合物是至少一种选自下述的成员：鱼藤酮、哒螨灵、喹螨醚、霸螨灵、吡螨胺、粉蝶霉素和2-取代的色酮类以及它们的类似物。5.如权利要求4所述的组合物，其中所述放射性药物化合物是至少一种选自下述的成员：哒螨灵和其类似物。6.如权利要求5所述的组合物，其中所述放射性药物化合物是至少一种选自下述的成员：含有具有在5位取代的亲脂侧链的2-烷基-4-氯-2H-哒嗪-3-酮的化合物。7.如权利要求6所述的组合物，其中所述放射性药物化合物是2-叔丁基-4-氯-5-[4-(2-[18F]氟-乙氧基甲基)-苄氧基]-2H-哒嗪-3-酮。8.如权利要求4所述的组合物，其中所述放射性药物化合物用放射性同位素标记。9.如权利要求8所述的组合物，其中所述放射性同位素选自：11C、13N、18F、86Br、124I、125I和131I。10.如权利要求9所述的组合物，其中所述放射性同位素选自：11C、13N和18F。11.如权利要求10所述的组合物，其中所述放射性同位素是18F。12.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含大于约5mg抗坏血酸/毫升。13.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含大于约10mg抗坏血酸/毫升。14.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含大于约20mg抗坏血酸/毫升。15.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含大于约30mg抗坏血酸/毫升。16.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含大于约40mg抗坏血酸/毫升。17.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含大于约50mg抗坏血酸/毫升。18.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含大于约100mg抗坏血酸/毫升。19.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含大于约200mg抗坏血酸/毫升。20.一种用于制备组合物的方法，所述方法包括：将包含放射性药物化合物的第一溶液加入在约3.5-5.5的pH范围内的包含抗坏血酸的第二溶液中，以形成包含所述放射性药物化合物和抗坏血酸的第三溶液。21.如权利要求20所述的方法，其中所述pH是在约4-5范围内。22.如权利要求20所述的方法，其中所述pH是在约4-4.5范围内。23.如权利要求20所述的方法，其中在将所述第一溶液加入所述第二溶液中之前，通过色谱法纯化所述放射性药物化合物。24.如权利要求20所述的方法，其中在将所述第一溶液加...

【专利技术属性】
技术研发人员：JF卡斯特纳，DD兹丹基维奇，JE安德森，
申请(专利权)人：兰休斯医疗成像公司，
类型：发明
国别省市：美国,US