用于合成显像剂和其中间体的方法和装置制造方法及图纸

本发明专利技术涉及用于合成显像剂和其前体的多种方法和系统。这些方法可以展现出提高了产率，并且可以允许大规模合成显像剂，包括含一种放射性同位素（例如

Method and apparatus for synthesizing imaging agents and intermediates

【技术实现步骤摘要】
用于合成显像剂和其中间体的方法和装置本申请是申请日为2011年2月8日的申请号为201811073733.2的题为“用于合成显像剂和其中间体的方法和装置”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请本申请依据35U.S.C.§119(e)要求以下各案的优先权，即：2010年2月8日提交的美国临时申请U.S.S.N.61/302,477，名称为“用于合成造影剂，包括经过放射性标记的造影剂的方法和装置(MethodsandApparatusforSynthesizingContrastAgents,IncludingRadiolabeledContrastAgents)”；2010年3月18日提交的美国临时申请U.S.S.N.61/315,376，名称为“用于合成造影剂和其前体的方法(MethodsforSynthesizingContrastAgentsandPrecursorsThereof)”；以及2010年5月11日提交的美国临时申请U.S.S.N.61/333,693，名称为“用于显像的组合物、方法以及系统(Compositions,Methods,andSystemsforImaging)”，各案通过引用结合于此。
本专利技术涉及用于合成显像剂和其前体的多种系统、组合物、方法以及装置。
技术介绍
线粒体是分布在大多数真核细胞的细胞溶质中的微管确定膜性细胞器(membrane-enclosedorganelle)。线粒体尤其集中在心肌组织中。复合体1(“MC-1”)是一种结合膜的蛋白质复合物，具有46个不同的亚单位。这种酶复合体是三种能量转换复合体之一，这些复合体构成了哺乳动物线粒体中的呼吸链。这种NADH-泛醌氧化还原酶是大多数电子横越呼吸链，最终使得氧还原成水的进入点(生物物理学季评(Q.Rev.Biophys.)1992,25,253-324)。MC-1抑制剂的实例包括鱼藤素、杀粉蝶霉素A、ubicidin-3、泡番荔枝辛-1(rolliniastatin-1)、泡番荔枝辛-2(布拉他辛)、辣椒素、达蟥酮、芬普螨、阿米妥、MPP+、喹啉类以及喹诺酮类(BBA1998,1364,222-235)。多项研究已经显示，中断线粒体的正常功能可以有利地使某些化合物集中在线粒体中，并且因此集中在富含线粒体的心肌组织中。包括显像部分(moiety)(例如18F)的化合物可以用于测定此类化合物累积现象，藉此为心肌灌注显像提供有价值的诊断标记物。此外，这些化合物还可以用于诊断冠状动脉疾病(CAD)。CAD是现代工业化国家中导致死亡的一个主要原因，并且以前已经发现，有关在静息状态下和在应激(锻炼或药理性冠状血管扩张)期间局部心肌灌注的评价对于无创诊断CAD来说颇有价值。尽管已经显示，利用正电子发射断层摄影术(PET)进行心肌灌注显像(MPI)在一些实施方案中优于单光子发射计算机断层摄影(SPECT)，但先前可供使用的PET心肌灌注示踪剂限制了PETMPI在临床上的广泛使用。已经开发出几种PET血流示踪剂，如铷-82(82Rb)氯化物、氮-13(13N)氨以及氧-15(15O)水，并且已经验证这些示踪剂可用于评价心肌灌注。13N和15O是由回旋加速器产生的同位素，具有短半衰期。因此，其使用局限于具有一个现场回旋加速器的设施。尽管82Rb是一种由发生器产生的示踪剂，但它的半衰期短，发生器的成本高，并且不能结合踏旋器锻炼进行研究，使得这种示踪剂不适用于广泛使用。然而，已经发现，包含18F的示踪剂可潜在地作为显像剂来应用。虽然目前用于制备包含显像部分的化合物的方法包括[18F]-氟化化学法，但许多方法集中在使用氟化钾(KF)进行的亲核性[18F]-氟化化学法。在特征上，这些方法通过例如碳酸钾(K2CO3)与一种由回旋加速器产生的含[18F]物质之间的阴离子交换来产生元素氟源，并且经常需要加入氮杂-冠醚222(4,7,13,16,21,24-六氧杂-l,10-二氮杂双环[8.8.8]-二十六烷)以增强反应性。尽管这样的方法适合于产生临床数量，但其效率中等、需要纯化以及实施过程复杂使得其可能不适于广泛的商业应用。因此，需要改良的方法、系统以及装置来用于合成显像剂。
技术实现思路
从广义上讲，本专利技术提供用于合成显像剂和其前体的多种方法、作为显像剂前体的多种化合物以及其使用方法。在一个方面中，本专利技术提供一种合成显像剂的方法，该显像剂包含以下化学式：其中W是烷基或杂烷基，任选地被取代；R1是烷基，任选地被取代；R2是氢或卤离子；各R3可以相同或不同并且是任选地被显像部分取代的烷基，或任选地被显像部分取代的杂烷基；并且n是1、2、3、4或5；该方法包括以下步骤：使多种前体化合物醚化，这些前体化合物包含以下化学式：其中n是1、2、3、4或5；R1是烷基，任选地被取代；R2是氢或卤离子；R3可以相同或不同并且是烷基、杂烷基或含羰基的基团，各自任选地被取代；R5是羟基或卤离子；并且R6是烷基、杂烷基或含羰基的基团，各自任选地被取代，其中，当R5是羟基时，R6和R3中的至少一个包含离去基团；或者其中R5是卤离子，R6或R3中的至少一个包含羟基，以产生包含以下化学式的化合物：其中W是烷基或杂烷基，任选地被取代；R1是烷基，任选地被取代；R2是氢或卤离子；各R3可以相同或不同并且是任选地被羟基取代的烷基，或任选地被羟基取代的杂烷基；其中至少一个R3包含羟基；并且n是1、2、3、4或5；R1是烷基，任选地被取代；R2是氢或卤离子；R3可以相同或不同并且是烷基、杂烷基或含羰基的基团，各自任选地被取代；使包含以下化学式的化合物：其中W是烷基或杂烷基，任选地被取代；R1是烷基，任选地被取代；R2是氢或卤离子；各R3可以相同或不同并且是任选地被羟基取代的烷基，或任选地被羟基取代的杂烷基；其中至少一个R3包含羟基；并且n是1、2、3、4或5；与含磺酸酯基的物质反应，以产生含磺酸酯基的化合物，该化合物包含以下化学式：其中W是烷基或杂烷基，任选地被取代；R1是烷基，任选地被取代；R2是氢或卤离子；各R3可以相同或不同，并且是任选地被含磺酸酯基的基团取代的烷基，或任选地被含磺酸酯基的基团取代的杂烷基；其中至少一个R3包含含磺酸酯基的基团；并且n是1、2、3、4或5；用显像部分置换该含磺酸酯基的化合物的含磺酸酯基的基团，得到包含以下化学式的化合物：其中W是烷基或杂烷基，任选地被取代；R1是烷基，任选地被取代；R2是氢或卤离子；各R3可以相同或不同并且是任选地被显像部分取代的烷基，或任选地被显像部分取代的杂烷基；并且n是1、2、3、4或5；其条件是，至少一种氟物质存在于该化合物中。在一个方面中，本专利技术提供一种用于对化合物进行18F标记的方法，该化合物包含以下化学式：其中R1是烷基；R2是氢或卤素；并且R3是被含磺酸酯基的基团取代的烷基、被含磺酸酯基的基团取代的烷氧基、或被含磺酸酯基的基团取代的烷氧基烷基。该本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含以下化学式：/n

【技术特征摘要】
20100208 US 61/302477;20100318 US 61/315376;2010051.包含以下化学式：



的显像剂在用于使受试者显像的试剂盒的制备中的用途，这种成像包括：
对受试者给予第一剂量的该显像剂，该第一剂量的量介于约1mCi与约4mCi之间；
采集该受试者的一部分的至少一个第一图像；
使该受试者经受应激；
对正在经历应激的该受试者给予第二剂量的该显像剂，该第二剂量的量为该显像剂的该第一剂量的至少约1.5倍；并且
采集该受试者的该部分的至少一个第二图像。


2.如权利要求1所述的用途，其中该显像剂的该第二剂量是在采集该至少一个第一图像之后不到约48小时、约24小时、约18小时、约12小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约30分钟或约15分钟内给予。


3.如权利要求1所述的用途，其中该显像剂的该第二剂量是该显像剂的该第一剂量的至少约2.0倍。


4.如权利要求1所述的用途，其中该第一图像是在一段介于约1与约20分钟之间的图像采集期的期间获得的。


5.如权利要求1所述的用途，其中该第二图像是在一段介于约1与约20分钟之间的图像采集期的期间获得的。


6.如权利要求1所述的用途，其中该受试者的该部分是心血管系统的至少一部分。


7.如权利要求6所述的用途，其中该心血管系统的该部分是心脏的至少一部分。


8.如权利要求1所述的用途，其中该采集采用了正电子发射断层摄影术。


9.如权利要求1所述的用途，另外包括确定该受试者中一种心血管疾病或病状的存在或不存在。


10.如权利要求9所述的用途，其中该心血管疾病是冠状动脉疾病或心肌缺血。


11.如权利要求1所述的用途，其中该显像剂是作为一种配制品给予，该配制品包含水、不到约5％的乙醇以及不到约50mg/mL的抗坏血酸钠。


12.如权利要求11所述的用途，其中包含该显像剂的该配制品是经由一种静脉内推注来给予的。


13.如权利要求1所述的用途，其中该应激是通过使该受试者进行锻炼所诱导的。


14.如权利要求13所述的用途，其中该显像剂的该第二剂量是在该锻炼过程中给予的。


15.如权利要求13所述的用途，其中在采集该受试者的一部分的至少一个第一图像与对该受试者给予一个第二剂量的该显像剂之间的等待时间为约60分钟。


16.如权利要求1所述的用途，其中该显像剂的该第二剂量的给予量是该显像剂的该第一剂量的至少约2.5倍或至少约3.0倍。


17.如权利要求16所述的用途，其中该显像剂的该第二剂量的给予量是该显像剂的该第一剂量的介于约2.5与约5.0倍，或约2.5与约4.0倍，或约3.0与约4.0倍，或约3.0与约5.0倍之间。


18.如权利要求13所述的用途，其中该显像剂的该第二剂量介于约8.6mCi与约9.0mCi之间，或介于约9.0与约9.5mCi之间，或介于约8.6mCi与约9.5mCi之间。


19.如权利要求1所述的用途，其中该应激是药理学应激。


20.如权利要求19所述的用途，其中该药理学应激是通过对该受试者给予一种药理学应激剂所诱导的。


21.如权利要求20所述的用途，其中该药理学应激剂是一种血管扩张剂。


22.如权利要求21所述的用途，其中该血管扩张剂是腺苷、瑞加德松以及阿帕地松。

【专利技术属性】
技术研发人员：RR切萨蒂，EH基斯曼，J莱兹沃斯基，HS拉德克，JF卡斯特纳，E蒙格奥，DD兹丹基维奇，RW西格勒，M德文，
申请(专利权)人：兰休斯医疗成像公司，
类型：发明
国别省市：美国;US