前列腺特异性膜抗原(PSMA)的标记抑制剂，其作为显像剂和药剂用于治疗表达PSMA的癌症的用途制造技术

本发明专利技术涉及式(1)(I)的化合物，其中Y

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】前列腺特异性膜抗原(PSMA)的标记抑制剂，其作为显像剂和药剂用于治疗表达PSMA的癌症的用途
本专利技术一般涉及放射性药物的领域及其作为示踪剂、显像剂在核医学方面的用途和用于治疗表达PSMA的癌症的各种病况，特别是前列腺癌及其转移瘤。相关技术前列腺癌(PCa)是美国和欧洲人口中的主要癌症。在西半球，至少一百万至两百万男性患有前列腺癌，并且估计55岁至85岁的每六个男性中就有一个会得患该病。在美国，每年有超过300000个前列腺癌的新病例。该疾病的死亡率仅次于肺癌。目前，具有高解剖分辨率的成像方法，例如计算机断层扫描(CT)、磁共振(MR)成像和超声，在前列腺癌的临床成像中占主导地位。据估计，目前全球每年用于手术、放射、药物治疗和微创治疗的费用为20亿美元。然而，目前没有有效的治疗复发性、转移性、雄激素非依赖性前列腺癌的方法。目前在临床上实行了各种各样的实验性低分子量PCa显像剂，包括放射性标记的胆碱类似物[18F]氟二氢睾酮([18F]FDHT)、抗-1-氨基-3-[18F]氟环丁基-1-羧酸(抗[18F]F-FACBC、[11C]乙酸酯和1-(2-脱氧-2-[18F]氟-L-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶(-[18F]FMAU)(Scher,B.；等人，EurJNuclMedMolImaging2007,34,45-53；Rinnab,L；等人，BJUInt2007,100,786,793；Reske,S.N.；等人，JNuclMed2006,47,1249-1254；Zophel,K.；Kotzerke,J.EurJNuclMedMolImaging2004,31,756-759；Vees,H.；等人，BJUInt2007,99,1415-1420；Larson,S.M.；等人，JNuclMed2004,45,366-373；Schuster,D.M.；等人，JNuclMed2007,48,56-63；Tehrani,O.S.；等人，JNuclMed2007,48,1436-1441)。每一种都通过不同的机制起作用，并具有某些优点例如[11C]胆碱的尿排泄量低，还具有某些缺点例如发射正电子的放射性核素的物理半衰期短。众所周知肿瘤可能表达与恶性表型有关的其独特蛋白质，或可能以比正常细胞更多的数量过度表达正常组成蛋白。肿瘤细胞表面上的独特蛋白的表达提供了通过探查肿瘤的表型特征、生化组成和活性来探测诊断和表征疾病的机会。选择性结合特定肿瘤细胞表面蛋白的放射性分子为在非侵入性条件下成像和治疗肿瘤提供了有吸引力的途径。一系列有前景的新的低分子量显像剂靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)(MeaseR.C.等人，ClinCancerRes.2008,14,3036-3043；Foss,C.A.等人，ClinCancerRes2005,11,4022-4028；Pomper,M.G.等人，MolImaging2002,1,96-101；Zhou,J.等人，NatRevDrugDiscov2005,4,015-1026；WO2013/022797)。PSMA是跨膜的、750个氨基酸的II型糖蛋白，其在PCa表面有丰富且受限的表达，尤其是在雄激素非依赖性、晚期和转移性疾病中(Schulke，n等人，ProcNatlAcadSciUSA2003,100,12590-12595)。后者很重要，因为几乎所有PCa都随时间变成了雄激素非依赖型的。PSMA拥有用于治疗的有希望目标的标准(Schulke,N.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.美国，2003,100,12590-12595)。PSMA基因位于11号染色体的短臂上，并用作叶酸水解酶和神经肽酶。它具有相当于谷氨酸羧肽酶II(GCPII)的神经肽酶功能，其称作“大脑PSMA”，并且可能通过将/V-乙酰天冬氨酸(NAAG)裂解为N-乙酰天冬氨酸(NAA)和谷氨酸来调节谷氨酸能传递(Nan,F.等人，JMedChem2000,43,772-774)。每个癌细胞最多有106个PSMA分子，进一步表明它是用基于放射性核素的技术进行成像和治疗的理想靶(Tasch,J.等人，CritRevImmunol2001,21,249-261)。抗PSMA单克隆抗体(mAb)7E11的放射免疫偶联物，其称为扫描，目前用于诊断前列腺癌转移和复发。然而，这种试剂倾向于产生很难解读的图像(Lange,P.H.PROSTASCINTscanforstagingprostatecancer.Urology2001,57,402-406；Haseman,M.K.等人，CancerBiotherRadiopharm2000,15,131-140；Rosenthal,S.A.等人，TechUrol2001,7,27-37)。最近，已经开发了与PSMA胞外结构域结合的单克隆抗体，并且已进行放射性标记并显示在动物的PSMA阳性前列腺肿瘤模型中积累。然而，使用单克隆抗体的诊断和肿瘤检测被实体肿瘤中单克隆抗体的低渗透性所限制。无论是出于成像还是治疗目的，放射性药物对癌细胞的选择性靶向都具有挑战性。已知各种各样的放射性核素可用于放射成像或癌症放射治疗，所述放射性核素包括111In,90Y,68Ga,177Lu,99mTc,123I和131I。最近，已显示与放射性核素-配体缀合物连接的含有谷氨酸-尿素-谷氨酸(GUG)或谷氨酸-尿素-赖氨酸(GUL)识别元件的一些化合物表现出对PSMA的高亲和力。在WO2015/055318中，描述了具有改善的肿瘤靶向性能和药代动力学的新的显像剂。这些化合物包含与癌细胞的细胞膜特异性结合的模体，其中所述模体包括前列腺特异性膜抗原(PSMA)，其为上述的谷氨酸-尿素-赖氨酸模体。WO2015/055318中所描述的优选的分子还包括接头，所述接头通过酰胺键与作为螯合剂的DOTA的羧酸基相连接。已经显示这些化合物中的一些是用于前列腺肿瘤特异性靶向的有前景的试剂。用177Lu(用于治疗目的)或68Ga(用于诊断目的)标记化合物，并允许用于放射治疗目的的前列腺癌的可视化和靶向。然而，仍然需要替代的或改善的配体，所述配体与PSMA相互作用并且带有合适的放射性核素，例如177Lu或68Ga，用于表达PSMA的癌症、特别是前列腺癌的检测、治疗和控制。进一步地，应注意WO2015/055318中所述的化合物没有一种被描述与64Cu和67Cu形成稳定的配合物。然而，64Cu/67Cu对具有良好的性能，64Cu非常适合长期PET成像，并且允许测定67Cu标记的放射治疗剂的剂量。治疗性核素67Cu是回旋加速器产生的，并且适用于GMP(良好生产规范)生产。它的半衰期允许使重复给药最佳化，仅需住院几天并降低了废物处理成本。由于t1/2＝12.7小时，β+17.4％、E最大＝0.656MeV、β-39％、E最大＝0.573MeV)的特征，与68Ga(t1/2＝67.71分钟，88.9％β+)相比，64Cu的量更大(WadasTJ,WongEH,WeismanGR,AndersonC本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(1)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180928 EP 18197704.21.一种式(1)的化合物



或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中Y3是O或S，
其中s、t、u和w彼此独立地为0或1，
其中i为1到3的整数，
其中j为3到5的整数，
并且其中Z1、Z2和Z3彼此独立地选自-CO2H、-SO2H、-SO3H、-OSO3H和-OPO3H2，
R1为-CH3或H，优选为H，
X选自任选经取代的烷基芳基(-烷基-芳基)、芳基、烷基杂芳基(-烷基-杂芳基)和杂芳基，
Y1和Y2彼此独立地选自任选经取代的芳基、烷基芳基(-烷基-芳基)、环烷基、杂环烷基、杂芳基和烷基杂芳基(-烷基-杂芳基),
其中A是螯合剂残基，其结构选自(Ia)、(Ib)和(Ic)






其中R2、R3、R4和R5彼此独立地选自H、-CH2-COOH和-CH2-C(＝O)-NH2或其中R2和R4形成-(CH2)n-桥，n为1至3的整数，其中n优选为2，
其中r、v和q彼此独立地为0或1，
条件是在u和w为0的情况下，q和v为0，并且
(A)其中u和w为1，或
(B)其中u为0和w为1，并且其中A选自(Ia)或(Ib)，或
(C)其中A不是





2.根据权利要求1所述的化合物，其中X包含选自任选经取代的苯基、联苯基、吲哚基和苯并噻唑基的残基，更优选地，其中X选自



优选其中X为





3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Z1、Z2和Z3为-CO2H，R1为H。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Y1为





5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中i为2，j为4，并且其中化合物优选地具有结构(1a)





6.根据权利要求1至...

【专利技术属性】
技术研发人员：乌维·哈伯肯，荷西·卡洛斯·多斯·桑托斯，沃尔特·米尔，克莱门斯·克劳托奇维尔，乌尔丽克·鲍德尔维斯特，克劳斯·科普卡，马丁·舍费尔，
申请(专利权)人：海德堡大学，德国癌症研究中心，
类型：发明
国别省市：德国;DE